[发明专利]托伐普坦纳米晶体的制备方法和含有托伐普坦纳米晶体的口服固体制剂

说明书

本发明公开了一种托伐普坦纳米晶体的制备方法和含有托伐普坦纳米晶体的口服固体制剂，该方法是将托伐普坦单独置于行星式球磨机中进行干法研磨得到，或者与水、或者与羟丙基纤维素以及水置于行星式球磨机中进行湿法研磨、过滤、干燥得到。该口服固体制剂由上述任意方法制得的托伐普坦纳米晶体和药学上可接受的辅料制成。本发明将托伐普坦通过行星式球磨机制成纳米晶体，该纳米晶体晶型稳定，相比于无定形药物稳定性更好，而溶解性能和生物利用度又明显由于现有微粉化处理得到的微米级药物。本发明的方法操作简单，生产成本较低，尤其是干法制备可以实现规模化生产。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种托伐普坦纳米晶体的制备方法和含有托伐普坦纳米晶体的口服固体制剂。

背景技术

托伐普坦是由日本大冢制药公司（Otsuka Pharmaceutical Co.）研制开发，2009年分别在美国和欧洲上市，2010年在日本上市，商品名：Samsca®。托伐普坦为特异性拮抗精氨酸加压素，用于治疗高容或等容性低钠血症伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合征。其化学名称为：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其结构式如下：

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托伐普坦属于BCS分类第Ⅳ类药物，低溶解，低渗透。虽然托伐普坦具有良好的药理活性，但是其较差的溶解性导致其在胃肠道吸收少，使得生物利用度较低，因此，提高托伐普坦的溶解性能是本领域面对的主要问题，目前，现有技术主要有以下几种技术手段：

（1）将托伐普坦制成无定形药物，参见中国专利文献CN101686941A、CN102020609A、CN102366412A、CN102406622A、CN102512393A、CN103880747、CN107963991A等。

市售商品Samsca®采用的正是这种技术手段【原研专利CN101686941A】。

无定形药物虽然能够有效提高托伐普坦的溶解性能和生物利用度，但是无定形药物稳定性较差，在储存过程中容易发生转晶，导致杂质甚至于有害物质大大增加。

（2）将托伐普坦制成固体分散体，参见中国专利文献CN102293734A、CN102512393A、CN107432867A、CN107898759A等。

由于固体分散体大多也是无定形的，因此，仍然存在稳定性较差、在储存过程中容易发生转晶、杂质指标增长较快等不足。

（3）微粉化处理，参见中国专利文献CN101919864A、CN102114001A、CN102512393A、CN102552278A、CN107737110A等。

现有的微粉化处理基本都是采用的气流粉碎技术，粉碎后的粒径一般大于10微米，对于托伐普坦的溶解性能和生物利用度提高有限。而CN101919864A公开的方法工艺生产过程复杂，成本较高，不适合工业化大生产。

发明内容

本发明的目的之一在于解决上述问题，提供一种不仅能够有效提高托伐普坦的溶解性能和生物利用度，而且稳定性较好的托伐普坦纳米晶体的制备方法。

本发明的目的之二在于解决上述问题，提供一种含有托伐普坦纳米晶体的口服固体制剂。

实现本发明目的之一的第一种技术方案是：一种托伐普坦纳米晶体的制备方法，它是将托伐普坦置于行星式球磨机中，然后加入研磨球进行干法研磨，得到平均粒径小于1000nm的托伐普坦纳米晶体。

实现本发明目的之一的第二种技术方案是：一种托伐普坦纳米晶体的制备方法，它是将托伐普坦与水置于行星式球磨机中，混合均匀后加入研磨球进行湿法研磨，再过滤、干燥，得到平均粒径小于800nm的托伐普坦纳米晶体。