[发明专利]一种新诺明的工业制备方法

说明书

本发明公开了一种新诺明的工业制备方法，以3‑氨基‑5‑甲基异恶唑和二苯基脲磺酰氯为原料，在碱性条件下，先发生缩合反应，然后经过水解、酸化、减压浓缩、离心、干燥得到新诺明。本发明原材料易得，成本低，后处理操作简单，成品不需要重结晶，反应操作安全性高，产品纯度≥99.5%，收率达92～95%，环境污染小，符合绿色化学的思想，利于工业化。

技术领域

本发明属于医药中间体合成制备领域，具体涉及一种新诺明的工业制备方法。

背景技术

磺胺甲噁唑(新诺明，Sulfamethoxazol，Sinomin)，化学名为N-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-氨基苯磺酰胺(N-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-4-sulfanilamide)，简称SMZ，为白色结晶粉末，无臭，味微苦，溶于稀酸和稀碱，其结构式如下：

新诺明，作为磺胺类药物，抗菌谱广，抗菌作用强，对大多数革兰氏阳性及阴性菌由抑制作用，适用于呼吸系统、消化系统、泌尿系统和软组织等感染，排泄慢，半衰期长，与甲氧苄氨嘧啶合用可产生协同作用。

目前关于新诺明的合成有两种主要途径，主要是磺胺钠盐（切断法）和苯磺酰氯（切断法），其中第一种方法：在合成3-氯-5-甲基异噁唑时，硝基物中间体不稳定，蒸馏时易分解爆炸；在合成新诺明的反应中，异噁唑的3位的反应活性低，而且在强碱性条件下异噁唑环易开环破坏，使这条路线的应用受到限制；第二种方法：关键在于中间体3-氨基-甲基异噁唑的合成及最后缩合反应的条件的控制。另外，公开号为CN105884705A的中国发明专利《一种磺胺甲恶唑催化制备方法》由氯磺酸和乙酰苯胺为原料合成新诺明，这种方法反应步骤较多，得到的产品纯度不高，成本高，环境污染严重，耗费工时多，后处理操作繁琐，难于形成大规模生产。

上述这些都不利于工业化生产和提高产品质量，因此需要开发一种催化剂易得，成本低，原料易回收，后处理操作简单，环境污染小，反应操作安全性高，反应收率高，产品质量好，利于工业化的新诺明的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原材料便宜易得，成本低，后处理操作简单，环境污染小，反应操作安全性高，不需要重结晶，产品质量好，符合绿色化学的思想，利于工业化的新诺明的工业制备方法。

基于上述目的，本发明采取了如下技术方案：一种新诺明的工业制备方法，以3-氨基-5-甲基异恶唑和二苯基脲磺酰氯为原料，在氨水提供碱性条件下，先发生缩合反应，然后经过水解、酸化、减压浓缩、离心、干燥得到新诺明。

上述的一种新诺明的工业制备方法中，缩合反应步骤为先加入氨水、3-氨基-5-甲基异恶唑，升温至35～40℃搅拌溶解1小时，降温至25～30℃，加入二苯基脲磺酰氯，搅拌溶解0.5小时，再降温至15～20℃，保温4小时。

上述的一种新诺明的工业制备方法中，3-氨基-5-甲基异恶唑、二苯基脲磺酰氯、氨水的摩尔比为1：1.2～1.3：11～13。

上述的一种新诺明的工业制备方法中，水解为加入20%氢氧化钠溶液，调节PH=14，升温至75～80℃，反应1小时。

上述的一种新诺明的工业制备方法中，酸化为冷却至60℃以下，用浓盐酸调节PH=5～6。

上述的一种新诺明的工业制备方法中，减压浓缩时，浓缩使物料总体积减少30～40%停止加热，降温至8～10℃，离心，干燥得到产品新诺明。

本发明以3-氨基-5-甲基异恶唑和二苯基脲磺酰氯为缩合反应原料，氨水是碱性催化剂，发生缩合反应，得到缩合反应产物，加入氢氧化钠进行水解，得到的水解产物，用盐酸进行酸化，减压浓缩反应液除去大部分水和低沸的杂质，然后降温、结晶、离心干燥得到产品新诺明，通过以上路线合成出来的产品不仅收率高，而且质量好，所得产品含量≥99.5%，产品收率92～95%，符合《中国兽药典》2015年版一部的质量标准。