[发明专利]头孢哌酮钠舒巴坦钠组合物药物制剂及治疗感染性心内膜炎的新适应症

说明书

本发明公开了一种头孢哌酮钠舒巴坦钠药物制剂治疗感染性心内膜炎的新适应症。本发明通过特定的原料生产工艺提供的头孢哌酮钠中杂质含量极低，药效显著，利于提高制剂产品质量，保证制剂产品的安全性和有效性，具有制备治疗感染性心内膜炎药物方面的用途。

技术领域

本发明涉及药物制备技术，具体涉及一种头孢哌酮钠舒巴坦钠药物制剂治疗感染性心内膜炎的新适应症。

背景技术

头孢哌酮钠(Cefobid)，为第三代头孢菌素类抗菌药物。化学名称是 7-(((4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪基)甲酰氨基)(4-羟基苯基)乙酰氨基)-3-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸钠盐。其化学结构式如下：

头孢哌酮钠对革兰阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有一定的稳定性，但较某些第三代头孢菌素差。为克服产β-内酰胺酶细菌所造成的耐药性，对β- 内酰胺酶的活性进行抑制，使β-内酰胺酶类抗生素免遭水解破坏，用β-内酰胺酶类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂单独用药或复合制成抗生素制剂。

头孢哌酮钠舒巴坦钠原研发企业为辉瑞公司(Pfizer)，于1986年在日本首次上市，商品名为舒普深(Sulperazone)。中国公认品牌有赛法哌舒、锋派新、铃兰欣等。头孢哌酮钠舒巴坦钠是β-内酰胺酶不可逆抑制剂舒巴坦与头孢哌酮联合后的复方制剂，扩大了第三代头孢菌素的抗菌谱。

在药物使用中可能会出现关于药物的不良反应的可能，常见因素包括剂量、给药方案、疗程、人口统计学特征、联合用药、效能特征等，但与用药不良反应重要相关且可控的因素为药物杂质。虽然药典中规定了药品的含量、有关物质及其他杂质(水分、重金属、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、溶剂等)的限量，但大量的研究均表明了随着药品含量或纯度的提升，对药品的安全性和疗效起到促进作用。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者和医药企业的重视。

我们对头孢哌酮钠的稳定性进行了研究，发现头孢哌酮钠对光照、强酸、强碱、氧化和温度均不稳定，加之原料杂质和生产过程中产生的杂质在成品中的残留，使得成品制剂在储存过程中的稳定性进一步弱化。而目前头孢哌酮钠的单方制剂和复方制剂的生产工艺或储存方法均未能提出行之有效的解决方案。中国专利CN 104844624A提供了头孢哌酮钠舒巴坦钠共晶的制备方法以提高制剂的稳定性，但是该方法较单晶法更为复杂，并不容易实施，不能稳定保证头孢哌酮钠和舒巴坦钠在共晶中的摩尔比。而对于β-内酰胺酶抑制剂，舒巴坦钠随着氧化时间加长、在强酸或强碱性条件下、以及温度的升高，均会产生含量下降和降解产物增多的问题。

基于头孢哌酮钠杂质对用药效果和安全性的考虑，有必要对头孢哌酮钠制剂生产工艺和制剂形式进行研究，以解决杂质带来的头孢哌酮钠制剂稳定性差、抗菌效果下降的问题。

发明内容

本发明人经过锐意研究，通过对原料合成工艺进行改进，提供了高含量低杂质含量的头孢哌酮钠和舒巴坦钠，利于原料稳定性，有利于提高使用安全性和相应制剂的临床治疗效果，从而完成本发明。

本发明目的是提供以下技术方案：

(1)，头孢哌酮钠组合物，其组分头孢哌酮钠中有效成分的重量含量大于98％。

在一种优选的实施方式中，组分头孢哌酮钠中，

杂质C的重量含量不高于0.2％；

优选地，

杂质D的重量含量不高于0.2％；

更优选地，

杂质B的重量含量不高于0.2％。

在进一步优选的实施方式中，该组合物中还包括舒巴坦钠，组分舒巴坦钠中