[发明专利]一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇及其盐的制备方法

说明书

一种(1R,3S)‑3‑氨基‑1‑环戊醇及其盐的制备方法，涉及有机合成领域，其以N‑酰基羟胺化合物中的手性源作为手性诱导，与环戊二烯进行不对称环加成反应来构建目标产物的两个手性中心。N‑酰基羟胺化合物通过手性羟基酸酯与羟胺进行一步氨解反应即可得到。此线路的原料来源广泛、廉价易得，能有效降低原料成本。该制备方法的路线合理，操作简单，反应条件温和，具有较高的原子经济性，生产成本较低。并且，其立体选择性好，制备得到的产品具有较高的光学纯度，且质量稳定，适合进行大规模的工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇及其盐的制备方法。

背景技术

艾滋病是一种危害性极大的传染病，由感染艾滋病病毒(HIV病毒)引起。Bictegravir是Gilead公司开发的治疗HIV的药物，由Bictegravir(50mg)、Emtricitabine(200mg)、与Tenofovir alafenamide(25mg)三种成分组成的药物Biktarvy，于2018年2月8日经FDA批准在美国上市。其中，Bictegravir的结构式如下，

(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇是合成Bictegravir的重要中间体，(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇包含两个手性中性，现有的合成方案中主要有手性拆分和手性源合成。其中，手性拆分包括以酶进行的酶拆分，以及以手性酸进行拆分的化学拆分。但是，手性拆分的理论收率仅能达到50％，实际收率仅能达到30％～45％，造成原料的大量浪费。而手性源合成，即采用本身具备手性的原料进行合成，大大地提高了对原料的利用率，但又存在着手性原料合成困难，价格昂贵，经济成本高的劣势。

发明内容

本发明的目的在于提供一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇及其盐的制备方法，其原料简单易得，原料利用率高，生产成本低。并且其操作简单，条件温和，得到的产品光学纯度高，质量稳定，适合进行规模化生产。

本发明的另一目的在于提供一种用于合成(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇及其盐的中间体，其制备简单，来源广泛，适合用于(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇及其盐的批量生产。

本发明的实施例是这样实现的：

一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇的制备方法，其包括：

以N-酰基羟胺化合物为原料，与环戊二烯发生不对称环加成反应，得到中间体I；

将中间体I进行氢化还原，得到中间体II；

将中间体II的酰胺键断裂，得到中间体III；

将中间体III进行氢化还原，得到(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇；

其中，N-酰基羟胺化合物的结构式为中间体I的结构式为中间体II的结构式为中间体III的结构式为(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇的结构式为

式中，R选自C1～C4烷基或C6～C10芳基。

一种(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇盐的制备方法，其包括：

以手性N-酰基羟胺化合物为原料，与环戊二烯发生不对称环加成反应，得到中间体I；

将中间体I进行氢化还原，得到中间体II；

将中间体II的酰胺键在酸催化下进行醇解，得到中间体III的盐；

将中间体III的盐进行氢化还原，得到(1R,3S)-3-氨基-1-环戊醇的盐；