[发明专利]一种手性吡唑螺呋喃类化合物的串联催化制备方法

说明书

本发明提供了一种如式(I)所示的手性吡唑螺呋喃类化合物的串联催化制备方法，所述的合成方法按如下步骤进行：将式(II)所示邻羟基硝基烯烃类化合物和式(III)所示吡唑啉酮类化合物、手性方酸催化剂、有机溶剂混合，在‑20～60℃下反应1～48h，得到式(IV)所示的化合物，向式(IV)所示化合物中加入碘源添加剂、氧化剂，在‑20～60℃下反应1～48h，反应液经后处理得到式(I)所示的手性吡唑螺呋喃类化合物；本发明反应条件温和，产物收率高、选择性优异；制备的手性吡唑螺呋喃类化合物具有手征性，核心骨架结构具有新颖性。

(一)技术领域

本发明涉及一种手性吡唑螺呋喃类化合物的串联催化制备方法。

(二)背景技术

手性吡唑螺环类化合物大量存在于具有生物活性的天然产物和临床医药中，其具有广泛的生物活性，例如具有退热、保护神经、抗镇痛、抗细菌、抗真菌、抗炎症、抗肿瘤等作用。手性吡唑螺环类化合物常见结构有吡唑螺环戊烷、吡唑螺环己烷、吡唑螺环己酮、吡唑螺环己烯酮等，如：学名为4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1-(5-羟基-2-甲基苯甲酰基)-4-哌啶基)-2,3-二氮杂螺环[4.4]壬-3-烯-1-酮的化合物A和学名为N-(3-异丁基-4-氧杂-2,3-二氮杂螺环[4.5]癸-1-烯-8-基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺的化合物B都是磷酸二酯酶PDE4抑制剂，一种含有吡唑螺环戊烷和吡唑螺环己烷的骨架的药物，它被广泛应用于治疗心衰、哮喘等疾病中，同时磷酸二酯酶抑制剂还通过增高血管平滑肌细胞内cAMP含量而具有扩血管作用；化合物C，Anti-microbial，学名为4-甲基2-苯基-2,3-二氮杂螺环[4.5]癸-3-烯-1,8-二酮，一种吡唑环己酮骨架的药物，是有效的抗炎和抗微生物制剂，有利于伤口的缓慢愈合。磷酸二酯酶PDE4抑制剂和Anti-microbial的分子结构式如下所示：

近十几年，有机小分子催化，特别是方酸催化在不对称合成领域中取得了很大成就。2008年，Rawal教授报道了用金鸡纳碱衍生的有机氢键催化剂催化乙酰丙酮和硝基烯烃类化合物的不对称Michael反应，取得了高达99％的收率和98％ee值的光学活性产物。2016年，Enders教授以金鸡纳碱类衍生的有机氢键催化剂和金属银的串联催化法催化邻炔基硝基烯烃类化合物和吡唑啉酮类化合物的Michael和Conia-ene的串联反应，为构建复杂手性分子方面提供了一种极好的合成手段。2017年，我们课题组分别用1,3-环己二酮类化合物和4-羟基香豆素类化合物和吡唑啉酮类化合物分别在有机氢键催化、无机碱和单质碘的作用下，成功合成了手性吡唑螺呋喃类化合物。该方法需要用到当量的无机碱和单质碘，原子利用率较低，产生较多的无机盐废弃物。2018年，Jiang课题组报道了邻亚甲基苯醌类化合物和吡唑啉酮类化合物在有机氢键催化剂和碳酸钠的作用下发生Michael反应，然后加入氯代丁二酰亚胺和碳酸钾后，环合得到手性吡唑螺呋喃类化合物。该方法需要过量的无机碱和氯代丁二酰亚胺，且反应需要分步进行，工艺复杂。本发明所涉及的串联催化法在提高反应效率，避免浪费和提高原子经济性等方面具有一定优势，特别是为一些复杂手性化合物的合成提供了一种全新的合成方法，具有广阔的发展空间。

(三)发明内容

本发明目的在于提供一种手性吡唑螺呋喃类化合物的串联催化制备方法。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种如式(I)所示的一种手性吡唑螺呋喃类化合物的串联催化制备方法，其特征在于，所述的合成方法包括(A)Michael反应和(B)环化反应两个步骤，并且所述的合成方法按如下步骤进行：

(A)将式(II)所示邻羟基硝基烯烃类化合物和式(III)所示吡唑啉酮类化合物、手性方酸催化剂、有机溶剂A混合均匀，在-20～60℃下反应1～48h，反应结束后，得到含式(IV)所示的化合物的混合物；所述的式(II)所示邻羟基硝基烯烃类化合物和式(III)所示吡唑啉酮类化合物、手性方酸催化剂的物质的量之比为1:1～10:0.01～0.2；