[发明专利]一种1-环丙基萘的制备方法

说明书

本发明公开了一种1‑环丙基萘的制备方法，包括以下步骤：化合物1在酸性条件下进行关环反应，得到3‑(1‑萘基)二氢呋喃‑2(3H)‑酮；3‑(1‑萘基)二氢呋喃‑2(3H)‑酮在碱性条件下形成环丙基，得到1‑环丙基萘。本发明提供的制备方法解决了1‑环丙基萘生产中出现的反应条件苛刻、反应产生污染、反应危险程度高及不利于放大生产等一系列问题。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种1-环丙基萘的制备方法。

背景技术

2015年12月22日，美国FDA批准阿斯利康旗下Ardea Biosciences公司研发的高尿酸血症新药雷西那德(Lesinurad)上市，商品名Zurampic。雷西那德与黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)联用治疗高尿酸血症痛风综合征。12月17日欧盟已获批准雷西那德；其作用机制是帮助肾脏排泄尿酸，通过抑制肾脏中参与尿酸重吸收的转运蛋白功能来发挥作用。1-环丙基萘是合成的新药雷西那德(Lesinurad)关键中间体。

目前的现有技术中，如WO2011/85009,2011,WO2014/8295,2014,A，WO2017/1516,2017,A1中就介绍了关于雷西那德(Lesinurad)及其中间体的制备方法，但是1-环丙基萘制备方法主要通常有三种：一、Suzuki反应，需要用到昂贵的催化剂，环丙基硼酸，反应难以操作，且后处理不当会有重金属污染；二、是用格氏反应合成1-环丙基萘的主体结构，格式反应需要无水无氧，反应工业生产风险高，操作不当的话，发生事故无法控制；三、是高温裂解形成1-环丙基萘的主体结构，高温裂解需要高温引发，引发后，反应剧烈，瞬间放出大量气体，反应危险程度高，不利于工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种1-环丙基萘的制备方法，以解决1-环丙基萘生产中出现的反应条件苛刻、反应产生污染、反应危险程度高及不利于放大生产等一系列问题。

本发明提供的1-环丙基萘的制备方法，包括以下步骤：

(1)化合物1在酸性条件下进行关环反应，得到3-(1-萘基)二氢呋喃-2(3H)-酮，反应式如下：

(2)3-(1-萘基)二氢呋喃-2(3H)-酮在碱性条件下形成环丙基，得到1-环丙基萘，反应式如下：

其中，R为以下基团的任意一种：烷基、苄基或苯基。

可选地，步骤(1)中，使用无机酸或有机酸，反应温度为40-100℃，反应时间为4-24h；其中，所述化合物1与无机酸或有机酸的摩尔比为1：(3-20)。

可选地，步骤(2)中，使用无机碱或有机碱，反应温度为40-100℃，反应时间为4-24h；其中，所述3-(1-萘基)二氢呋喃-2(3H)-酮与无机碱或有机碱的摩尔比为1：(3-20)。

可选地，所述无机酸包括：盐酸、硫酸或磷酸；所述有机酸包括：三氟乙酸、醋酸或甲酸。

可选地，所述无机碱包括：氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠；所述有机碱包括DBU、三乙胺或二异丙基乙胺。

可选地，所述化合物1包括3-(萘-1-基)-3-羰基丙酸甲脂、3-(萘-1-基)-3-羰基丙酸苯酯脂、3-(萘-1-基)-3-羰基丙酸乙脂、3-(萘-1-基)-3-羰基丙酸异丙脂或3-(萘-1-基)-3-羰基丙酸苄脂。

本发明具有以下有益效果：

(1)本发明以3-(萘-1-基)-3-羰基丙酸脂类化合物为初始物质进行1-环丙基萘的制备，原料廉价易得；(2)反应步骤少，易于操作，反应步骤的收率高；(3)反应条件温和，不需要无水无氧操作，也无需高温高压，安全性高；(4)本发明生产工艺可以实现工业化，可以进行百公斤级生产。