[发明专利]一种复合制剂及其在制备肿瘤治疗药物中的用途

说明书

本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种复合制剂及其在制备肿瘤治疗药物中的用途。本发明的复合制剂，其药效成分至少包括结构式如式I所示的化合物和EZH2抑制剂。在临床应用肿瘤方面，本发明发现低剂量结构式如式I所示的化合物能增强EZH2抑制剂DZNEP的治疗效果，联合应用，保证药效下，可使EZH2抑制剂DZNEP用药剂量降低4/5，是一种有效的联合治疗方案。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种复合制剂及其在制备肿瘤治疗药物中的用途。

背景技术

长链非编码RNA(long nocoding RNA,LncRNA)起初被认为是“转录噪音”，后来发现他们与染色体修饰，基因转录调控相关。而且LncRNA在促进和抑制肿瘤发生发展中都发挥重要的作用，其中，代表性的机制是转录调控，包括顺式调控和反式调控，通过连接组蛋白修饰复合体到靶基因位点的方式。在肿瘤中，HOTAIR作为LncRNA中的明星被研究的最为深入。首先由Howard Chang团队发现，HOTAIR能够介导乳腺癌的恶性侵袭，且是通过募集PRC2复合体的形式，并揭示HOTAIR与PRC2这种相互作用的方式是一个潜在的肿瘤治疗靶点。后来，Howard Chang团队发现，HOTAIR能够充当脚手架的作用，其5’功能结构域能通过EZH2，结合PRC2复合体；3’功能结构域连接LSD1/CoREST/REST复合物。用这种方式，把抑制蛋白复合物带到靶基因位点，使其H3组蛋白27位赖氨酸三甲基化以及H3组蛋白4位赖氨酸去甲基化作用，从而抑制基因转录。而且，HOTAIR与靶基因的结合，并不依赖EZH2以及PRC2，揭示了RNA-Chromatin的交联关系。后来，对于HOTAIR 的5’结构域与EZH2结合的详细分子机制研究更为深入，从5’结构域不可或缺的300-mer 区域，精确到了最小范围89-mer(212-300)区域。尽管对HOTAIR的分子研究已经相当深入，并且随着越来越多肿瘤发现与HOTAIR相关，然而至今却没有针对HOTAIR的小分子药物及临床治疗方案被研发出来。

发明内容

为了解决现有技术中所存在的问题，本发明的目的在于，提供一种复合制剂及其在制备肿瘤治疗药物中的用途。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明的第一方面，提供结结构式如式I所示的化合物和EZH2抑制剂联合用于制备肿瘤治疗药物中的用途。

一种实施方式中，结构式如式I所示的化合物和EZH2抑制剂联合作为治疗肿瘤的药效成分。

本发明首次发现，结构式如式I所示的化合物能够增强EZH2抑制剂的药效效果，降低EZH2抑制剂抗肿瘤用药剂量。

一种实施方式中，所述肿瘤治疗药物中，药效成分仅为结构式如式I所示的化合物和 EZH2抑制剂。

一种实施方式中，所述肿瘤治疗药物中，药效成分中除了结构式如式I所示的化合物和EZH2抑制剂，还包括其他起到肿瘤治疗作用的药效成分。

需要说明的是，EZH2抑制剂是指对EZH2具有抑制效果的分子。

对EZH2具有抑制效果包括但不限于：抑制EZH2活性，或者抑制EZH2基因转录或表达、抑制EZH2通路。

所述EZH2抑制剂可以是siRNA、shRNA、抗体、小分子化合物。

一种实施方式中，所述EZH2抑制剂选自DZNEP。

一种实施方式中，所述EZH2抑制剂为EZH2干扰RNA。

DZNEP的英文名字是3-Deazaneplanocin A。DZNEP的分子式是C₁₂H₁₄N₄O₃。DZNEP 的分子量是262.269g/mol。DZNEP的CAS号是120964-45-6。