[发明专利]美罗培南侧链中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种美罗培南侧链中间体及其制备方法，属于药物化学技术领域。所述的中间体能完全满足后续反应的需求，有利于目标美罗培南侧链工业化大规模生产的实现。本发明提供的制备方法，包括反应阶段、洗涤阶段、析晶过滤阶段和干燥阶段四个步骤，所述的制备方法科学合理，简单易行。

技术领域

本发明涉及一种美罗培南侧链中间体及其制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

美罗培南是由Dainippon Sumitomo Pharma研发，于1995年首次在意大利上市，它是第一个能单独用药的碳青霉烯类抗生素，同时也是首个1β-甲基碳青霉烯类抗生素。目前该药物主要是通过化学全合成来制备，主要工艺过程包括关键侧链合成和骨架母核的合成。

目前文献报道的美罗培南关键侧链(式Ⅱ化合物)的合成均以反式-4-羟基脯氨酸(式Ⅲ化合物)为起始原料，并对其氨基位进行适当保护[保护剂包括对氯甲酸对硝基苄酯(PNZ.C1)、烯丙氧羰酰氯和Boc酸酐等]，经多步反应得到4位构型翻转的中间体或硫醇内酯，再经适当反应即得目标侧链。

自从专利JP5186476A(1993年7月27日)及其同族专利US5322952(1994年7月21日)、EP0551993(1993年7月27日)等首次报道了以(2S，4R)-1((对硝基苄氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸为原料，通过硫内酯环合的方法得到目标侧链以来，绝大部分文献均采用对硝基苄氧羰基作为氨基的保护基团。对于化合物(2S，4R)-1((对硝基苄氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(化合物Ⅰ)虽然其中有很多合成方法，但所有文献均没有提到化合物Ⅰ的水合物情况以及晶型情况。而以化合物Ⅰ为原料进行后续反应时，对水份的要求比较苛刻，一般要求水份≤0.1％，而合成工艺中一旦生成化合物Ⅰ的水合物，水份则极难达标。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种美罗培南侧链中间体，能完全满足后续反应的需求，有利于目标美罗培南侧链工业化大规模生产的实现。

同时，本发明还提供其制备方法，科学合理，简单易行。

本发明所述的美罗培南侧链中间体，结构式如下：

化合物Ⅰx-ray粉末衍射2θ为15.96，18.04，20.1，21.22，21.96，24.48，28.0，30.26处有特征吸收峰；化合物Ⅰ差式扫描量热仪DSC特征吸热峰，最大吸热熔融峰温度为136.71℃。

所述的化合物Ⅰ水合物x-ray粉末衍射2θ为11.02，12.8，16.0，20.16，22.18，21.96，22.76，25.62处有特征吸收峰；差示扫描量热仪DSC特征吸热峰，最大吸热熔融峰温度为80.08℃。

差式扫描量热仪测试条件为30-130℃，升温速率5℃/min，开盖，无氮气环境。

美罗培南侧链中间体(2S，4R)-1((对硝基苄氧基)羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(化合物Ⅰ以及水合物)具有如下特征：

化合物Ⅰx-ray粉末衍射特征吸收峰为：