[发明专利]一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域；一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1）化合物1在碱性条件下与化合物2在相转移催化剂存在下发生亲核取代反应得到化合物3；2）化合物3在碱性条件下水解生成化合物4；3）化合物4通过分子内羟醛缩合再脱羧脱水得到化合物5；4）化合物6与氯化亚砜加热反应生成化合物7；5）化合物5在路易斯酸存在下与化合物7发生傅‑克酰基化反应得到化合物8；6）化合物8在路易斯酸存在下脱甲基生成化合物9，即盐酸胺碘酮中间体2‑丁基‑3‑(4‑羟基苯甲酰基)苯并呋喃。本发明所述一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法具有反应时间短、产品纯度高、收率高的优点，适合于大规模工业生产。

技术领域

本发明涉及一种抗心律失常药物盐酸胺碘酮中间体的制备方法，具体涉及2-丁基-3-(4- 羟基苯甲酰基)苯并呋喃的制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

盐酸胺碘酮，是目前临床应用最多、最广泛的抗心律失常药物。另外，盐酸胺碘酮由于稳定的疗效，较小的副作用，从而成为心律失常患者首选的长期用药。当今社会，人们工作节奏不断加强，面临的压力不断增大，心血管疾病的患者不断增加，抗心律失常药物的需求量巨幅提升，盐酸胺碘酮的市场份额必将继续增加。

2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃是盐酸胺碘酮的重要中间体。专利CN104262304以化合物1、2为起始原料，生成的化合物3在甲醇钠做碱、甲苯做溶剂的条件下反应生成化合物5；化合物5在路易斯酸条件下与化合物7反应生成化合物8；化合物8在路易斯酸条件下水解，反应生成2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯并呋喃9。

该合成路线存在以下缺点：化合物3在甲醇钠做碱、甲苯做溶剂的条件下，虽然可以无需经过水解而直接得到化合物5，但由于脱甲酯的难度较脱羧难度大很多，导致生成化合物 5的成环反应转化率低，副产物多，分离困难；从而导致总收率低，成本增加。

专利CN107382925报道的合成路线，除由化合物3制备化合物5的路线不同外，其余反应路线均相同，只是反应条件有所区别。该反应路线中化合物3的醛基先用原甲酸三甲酯保护，生成化合物0，之后再用化合物0水解制备化合物4，化合物4在对甲苯磺酰氯催化下成环得到化合物5。

该路线存在以下缺点：在化合物3制备化合物5时，增加原甲酸三甲酯保护醛基，然后先水解酯基成酸，再脱去醛基的保护基；虽可减少醛基发生副反应，但增加了反应步骤，且原甲酸三甲酯高度易燃，有安全隐患。化合物4在对甲苯磺酰氯催化生成化合物5的反应收率较低，同时也增加了成本。

发明概述

本发明针对上述问题，发明人在参考以上两条路线的基础上进行工艺优化，探索出一种更高效方便的盐酸胺碘酮中间体的制备方法，该方法操作简单，产品收率高，产品质量和工艺稳定，适合工业化生产。

本发明采用的技术方案如下：

一种盐酸胺碘酮中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)20～30℃条件下，化合物1和化合物2加入至反应溶剂中，加入碱，相转移催化剂，升温反应；反应完成后抽滤除盐，滤液水洗，有机相减压浓缩至干，得油状物化合物3；

2)化合物3加碱液，室温搅拌水解；反应完成后调pH至弱酸性，萃取、干燥；有机相减压浓缩至干，得油状物化合物4；

3)化合物4加至溶剂中，加入碱和脱水剂，加热反应；反应完成后反应液倒入水中，萃取、干燥；有机相减压浓缩至干，得油状物化合物5；

4)化合物6加入溶剂和氯化亚砜中，升温反应，反应完成后减压蒸除溶剂和残余氯化亚砜，得无色溶液化合物7；