[发明专利]一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法有效
| 申请号： | 201811027023.6 | 申请日： | 2018-09-04 |
| 公开（公告）号： | CN109180727B | 公开（公告）日： | 2021-03-23 |
| 发明（设计）人： | 张明雨;陈国祥;辛妮;王华娟 | 申请（专利权）人： | 南京海纳医药科技股份有限公司;南京海纳制药有限公司;南京一诺医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07F9/6561 | 分类号： | C07F9/6561;C07C51/41;C07C55/10 |
| 代理公司： | 南京思拓知识产权代理事务所(普通合伙) 32288 | 代理人： | 吕鹏涛 |
| 地址： | 210009 江苏省*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 富马酸替诺福韦二吡呋酯 制备 方法 | ||
1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
向50L反应釜中加入2.02kg替诺福韦中间体化合物Ⅱ和7.69kg N，N-二甲基甲酰胺，搅拌条件下升温至45～55℃，保温加入三乙胺2.69kg和四丁基溴化铵0.43kg，滴加5.06kg氯甲基碳酸异丙酯化合物Ⅲ，滴加完毕后升温至50～55℃搅拌反应，反应结束后将体系降温至0～10℃；
将反应混合液倒入氯化钠、碳酸氢钠的混合水溶液中，该混合水溶液是由16.1kg氯化钠与0.6kg碳酸氢钠加水配制成的40kg水溶液，并控温-10～-5℃，搅拌12～20h，过滤得到滤饼；将滤饼用26.3L乙酸乙酯在0～5℃温度下搅拌15～30min，再次过滤，并用5.4L×2乙酸乙酯淋洗滤饼，合并淋洗液与抽滤液得到产品的乙酸乙酯溶液；将乙酸乙酯溶液用纯化水洗涤二次，水温0～5℃，每次15L，分出乙酸乙酯层后加入无水硫酸钠2.0kg控温0～5℃搅拌干燥2h；干燥后抽滤所得滤液减压浓缩，温度为40-45℃，压力为0.09Mpa，至无乙酸乙酯流出，加入5.0kg异丙醇溶解得化合物Ⅳ异丙醇溶液；
向50L反应釜中加入9.0kg异丙醇、0.85kg富马酸，加热至60℃溶解，降温至50-55℃，搅拌下加入上述化合物Ⅳ的异丙醇溶液，保温50-55℃搅拌1h，再降温至0～5℃，保温搅拌4h，过滤，用0～5℃异丙醇3.0kg淋洗滤饼，抽干；所得滤饼减压干燥，温度为40℃，压力为-0.09Mpa，得产品2.95kg，收率70.3％。
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