[发明专利]一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法

说明书

本发明涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯制备方法，属于药物制剂领域。本发明的制备方法，它包括以下步骤：以替诺福韦一水合物与氯甲基碳酸异丙酯为原料在40～60℃时反应制备9‑[(R)‑2‑[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]膦酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤，先将反应后得到的反应混合液与过饱和盐溶液混合进行盐析反应，对盐析反应后所得的产物依次进行过滤、溶解提取、滤液水洗、浓缩后，再与富马酸进行成盐反应，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯。本发明提供的制备方法，操作简单，收率高达70％左右，产物纯度高，可以达到99％以上，生产成本较低，便于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯是由美国Gilead Sciences公司研制的核苷酸逆转录酶抑制剂，美国FDA于2001年批准其上市，主要用于治疗艾滋病(HIV感染)，2008年又批准其用于治疗慢性乙型肝炎(HBV感染)。

关于富马酸替诺福韦酯的制备方法多有文献报道，各种方法的主要区别在于反应液的处理：原研专利CN101181277B公布的替诺福韦的后处理方法是利用乙酸异丙酯萃取反应液，再以次经过水洗、浓缩、与富马酸成盐得到，该方法操作复杂，萃取分液过程容易乳化，收率较低，实际收率只有56％。

李银(Synthesis of Tenofovir Disoproxil Fumarate，河北科技大学学报，2016)提到的反应液处理方法是用环己烷萃取有机相也存在乳化问题，收率也只是提高到62.4％，且用环己烷萃取增大了工艺成本。

罗时夫(富马酸替诺福韦二吡呋酯合成工艺的研究，济南大学硕士毕业论文，2015)以二氯甲烷为萃取溶剂，所得替诺福韦的二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥滤除硫酸钠，然后加入替诺福韦的不良熔剂石油醚在低温条件下搅拌析出固体，工艺操作较难事实现。

中国专利201510075874.8叙述了用水猝灭反应，先用乙酸乙酯萃取，然后用盐溶液以及碳酸氢钠洗涤，成盐，总收率只有55％；中国专利201410734426.叙述了用依次用异丙醇、乙醇重结晶，再经过碳酸氢钠解离、乙酸乙酯提取纯化后，再经过成盐得到产品，由于经过多次重结晶与解离成盐，使得操作步骤较为繁琐，收率只有43％左右。

以上报道得的替诺福韦的反应液处理方法均存在收率不高、不易操作的缺点，因此都不利于成本控制难以实现工业化生产。

发明内容

本发明针对现有技术中，以替诺福韦一水合物与氯甲基碳酸异丙酯为原料制备9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]膦酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤时，后续处理中产物损失较大，杂质不能有效去除，影响后续成盐反应效率的问题，提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法。

本发明的技术方案如下：

一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，它包括以下步骤：化合物Ⅱ与化合物Ⅲ在40～60℃时反应制备化合物Ⅳ，将反应后得到的反应混合液与过饱和盐溶液混合进行盐析反应，对盐析反应后所得的产物依次进行过滤、溶解提取、滤液水洗、浓缩后，再与富马酸进行成盐反应，得到化合物Ⅰ；反应过程如下所示：

其中，化合物Ⅱ为替诺福韦一水合物，化合物Ⅲ为氯甲基碳酸异丙酯，化合物Ⅳ为9-[(R)-2-[[双[[(异丙氧羰基)氧基]甲氧基]膦酸]甲氧基]丙基]腺嘌呤，化合物Ⅰ为富马酸替诺福韦二吡呋酯。