[发明专利]一种调节大麻素受体活动的化合物中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种调节大麻素受体活动的化合物中间体的制备方法，S1．将式Ⅵ化合物经酰氯化反应制备得到式Ⅳ化合物；S2．将式Ⅴ化合物经胺化反应制备得到式Ⅲ化合物；S3．将式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物经环合反应制备得到式Ⅱ化合物；S4．将式Ⅱ化合物经还原反应制备得到式Ⅰ化合物。本发明操作简单，原料易得，副反应少，三废少，生产成本低，没有利用有毒物质，对设备的腐蚀损害较小，绿色环保，得到的中间体产率高。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种可以直接或间接调节大麻素受体CB2活动的化合物中间体的制备方法。

背景技术

大麻素是印度大麻中存在的活性成分，包括大约6种不同的分子，其中最常见的是四氢大麻酚。早在5000年前，中国古代就将大麻用于治疗哮喘、偏头痛和妇科疾病。1850年，大麻提取物被认可并被列入美国药典。

众所周知，大麻素对许多功能和器官有不同的影响，最重要的是对中枢神经系统和心血管系统。这些影响包括记忆的改变，欣快感和镇静作用。大麻素还能增强脉搏，改变全身动脉压。还可以观察到与支气管收缩、免疫调节和炎症有关的外围效应。最近研究表明，大麻素可以调节细胞和体液免疫反应，并具有抗炎作用。尽管大麻素具有这些好的特性，但是大麻素在治疗使用上仍然存在争议，因为它们对精神有积极作用(依赖的原因)，且它们的多重副作用还没有完全确定。从上世纪40年代以来，科研工作者在这一领域进行了大量的研究，但是对大麻素受体的特征、内源性配体的存在很少有重要突破，最近新研究的特定受体亚型选择性产物的信息也很少。

现在已经发现并克隆了两种大麻素受体：CB1和CB2。CB1主要在中枢神经系统表达，而CB2主要在免疫系统外周组织表达。这两个受体是与G蛋白结合的受体家族成员，其抑制作用与腺苷酸环化酶的活性有关。

根据这些信息，存在着一种化合物的需求，这种化合物能够选择性地调节大麻素受体，从而调节与这种受体相关的病理。CB2调节剂为免疫紊乱、炎症、骨质疏松、肾缺血和其他病理状态提供了单一的药物治疗方法。科研工作者们在开发对CB2受体有很强亲和力的大麻素类似物方面产生了很大的兴趣。大麻素类似物可以直接或间接调节CB2受体，在不影响中枢神经系统的情况下产生临床有用的效果，从而为多种病理状态提供了合理的治疗方法。

需要一种新型化合物，这种化合物可以调控CB2的活动并对治疗和预防与大麻素受体活性相关的病理状态和疾病有效果，例如，但不限于，细胞增殖的疾病比如癌症，免疫疾病，炎症，疼痛，骨质疏松症，动脉粥样硬化、癫痫、恶心与化疗、纤维化，肠道疾病，神经退行性疾病包括多发性硬化和运动障碍，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，阿尔茨海默病，但也用于预防或治疗与运动功能有关的疾病，如抽动秽语综合症，并提供神经保护。

在US20100056507专利中给出了一种调节大麻素受体活动的化合物中间体的合成路线，具体合成路线如下：

该合成路线的合成过程中容易产生杂质，产率低，反应条件苛刻，时间长等缺点，为了克服上述缺点，本发明提供了一种调节大麻素受体活动的化合物中间体的制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种调节大麻素受体活动的化合物中间体的制备方法，与上述专利的合成过程相比，没有利用有毒物质，对设备的损害较小，操作简单，绿色环保，得到的中间体产率高。

本发明所述的大麻素类似物中间体的制备方法，包括以下步骤：

S1.于反应瓶中加入式Ⅵ化合物、溶剂，搅拌，缓慢滴加乙酰氯，滴加完毕，缓慢升温后搅拌反应，减压浓缩溶剂得到式Ⅳ化合物；

S2.在反应瓶中中加入式Ⅴ化合物、溶剂，搅拌，加入水合肼的水溶液，加热至回流反应，将体系转移至单口瓶中，旋蒸除去溶剂得到式Ⅲ化合物；