[发明专利]一种化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种结构式I的N‑(4‑环丙基萘基)‑甲酰胺类化合物及其制备方法，其中R如说明书中所定义。本发明还提供4‑环丙基‑1‑萘胺的制备方法，包括所述结构式I的化合物在碱或酸存在的条件下水解，即得。此外，本发明还提供一种雷西纳德的制备方法，包括通过结构式I的化合物制备得到4‑环丙基‑1‑萘胺，然后再按照本领域已知的合成路线制备得到雷西纳德。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种新的N-(4-环丙基萘基)-甲酰胺类化合物及其制备方法，以及该化合物在合成雷西纳德关键中间体4-环丙基-1-萘胺中的应用。

背景技术

雷西纳德(Lesinurad，CAS：878672-00-5)，结构式如VI所示，是一种选择性尿酸再吸收抑制剂，可以阻断URAT1转运，使尿酸排泄正常化及降低尿酸的血清水平，从而缓解痛风引起的疼痛症状。在使用别嘌呤醇和非布司他无效的患者中进行的一项III期临床研究显示，雷西纳德单独用药可明显降低血清尿酸水平。2015年12月雷西纳德经美国FDA批准上市，用于与痛风关联的高尿酸血症的治疗。

随着生活水平的提高，我国高尿酸血症和痛风症的发病率逐年升高，且出现发病年轻化的趋势。因此，可以预期的，雷西纳德将具有良好的市场前景；其活性中间体及原料药的工业化合成已引起了医药工业的广泛兴趣。

现有技术已公开的雷西纳德的合成路线中，均以结构式V的4-环丙基-1-萘胺作为起始原料或关键中间体。

而目前最常见的4-环丙基-1-萘胺的制备方法如中国专利申请CN101817793A(公开日2010年9月1日)中所示：以1-溴萘为起始原料，经过偶联、硝化、还原得到结构式V的4-环丙基-1-萘胺。合成路线如下所示：

但是，该方法存在诸多缺陷：1)偶联反应容易反应不完全，且格氏试剂有一定危险性，不利于放大生产。2)硝化反应使用大量硝酸，属于危险化工工艺，不利于安全生产及环境保护。3)硝基还原反应也是危险化工工艺，且环丙基易开环产生大量杂质，严重影响产品的质量和收率；该步反应还使用了价格昂贵的钯碳作催化剂，导致生产成本高。

考虑到现有技术的不足，以及雷西纳德的良好市场前景，降低关键中间体4-环丙基-1-萘胺的制造成本，开发出其安全、有效、可工业化生产的方法具有重要的意义。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种新的N-(4-环丙基萘基)-甲酰胺类化合物及其制备方法；并且进一步的，本发明还提供该化合物在合成雷西纳德关键中间体4-环丙基-1-萘胺中的应用。本发明所述N-(4-环丙基萘基)-甲酰胺类化合物经过一步反应即可得到4-环丙基-1-萘胺，该反应具有简洁、反应条件温和、收率高、产品质量好、生产成本低等优点，可解决现有技术中4-环丙基-1-萘胺制备中存在的各种问题。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

一种结构式I的N-(4-环丙基萘基)-甲酰胺类化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或它们的混合物，或结构式I的N-(4-环丙基萘基)-甲酰胺类化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或它们的混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物，

其中，R选自未取代的或取代的五元或六元含氮的饱和或不饱和杂环基。

优选的，R选自未取代的或C₁～C₃烷基取代的五元或六元含氮的饱和或不饱和的杂环基。

更优选的，R选自未取代的或C₁～C₃烷基取代的吡咯基、四氢吡咯基、吡啶基、六氢吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基和六氢哒嗪基中的一种或多种。