[发明专利]一种注射用L-苹果酸的精制提纯方法

说明书

本发明公开了一种注射用L‑苹果酸的精制提纯方法。该方法采用有机溶剂萃取的方式除去琥珀酸、富马酸、马来酸等有机酸，采用2.5％水/乙酸乙酯体系除去未知杂质。得到的L‑苹果酸达到注射剂使用的标准，琥珀酸、富马酸、马来酸、未知杂质A和未知杂质B均低于检出限。该工艺操作简单、条件温和、易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种L-苹果酸的精制提纯方法，特别涉及一种注射级L-苹果酸的精制提纯方法，属于化学提纯领域。

背景技术

L-苹果酸广泛分布于动植物及微生物细胞中，在生物代谢过程中起到重要作用，常配以复合氨基酸注射液(手术后重要的营养药品)中，以提高氨基酸的利用率，这对手术后虚弱和肝功能障碍病人尤其重要。

目前人工制备L-苹果酸的方法主要是通过微生物发酵法、酶转化法及化学合成法。药用辅料级的L-苹果酸有关物质中琥珀酸含量在《中国药典2015年版第四部》没有列出限度，市场所售一般高于0.2％，达不到注射剂的要求。

CN 106220493公开了一种L-苹果酸的精制方法，该方法采用常规的萃取化学手段可以有效除去琥珀酸。但是该方法仍然存在以下两种缺陷：1、采用了纯化水作为溶媒，在后续步骤中需要蒸馏出水得到产品，实验发现在给定的实验条件下琥珀酸、富马酸、马来酸等有关物质可以达到注射剂的标准，但是在蒸出水的过程出现两个严重超标的未知杂质，且蒸馏时间越长，两个未知杂质含量越高；2、采用了异丙醚、正丁醇、乙酸乙酯的一种或混合物进行最后精制，两个未知杂质不仅不能除去反而增加。关于这两个未知杂质的除去方法未见有文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种注射剂用L-苹果酸的制备方法，该方法采用纯化水作为溶媒，有机溶剂萃取的方式除去琥珀酸、富马酸、马来酸等有有机酸类杂质，用含水乙酸乙酯打浆的方法除掉未知杂质(未知杂质A和未知杂质B)。具有操作简单、条件温和、易于工业化生产等特点，产品的质量符合注射剂的使用标准。

为了达到上述目的，本发明采用的技术手段为：

提供一种注射用L-苹果酸的精制纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)溶解样品：将待提纯的L-苹果酸样品溶解到纯化水中，搅拌完全溶解；

(2)萃取：加入有机溶剂搅拌，静置后分液；

(3)继续萃取：水相继续加入有机溶剂进行萃取，重复步骤(2)直到琥珀酸、马来酸、富马酸符合质量标准；

(4)减压蒸馏：水相过滤后减压下蒸馏除去水，加入相应的有机溶剂带出残留水，得到固体；

(5)最后精制：将步骤(4)得到的固体加入到乙酸乙酯中，加入纯化水，搅拌，过滤，滤饼进行干燥得到注射用L-苹果酸。

优选的，步骤(1)中所述的有机溶剂为乙酸乙酯。

优选的，步骤(2)和(3)中每次萃取所使用的乙酸乙酯的用量为样品重量的1～5倍；更优选的，步骤(2)和(3)中每次萃取所使用的乙酸乙酯的用量为样品重量的2倍。

优选的，步骤(5)中所述乙酸乙酯的用量为步骤(4)得到的固体重量的1～5倍；更优选的，步骤(5)中所述乙酸乙酯的用量为步骤(4)得到的固体重量的2倍。

优选的，步骤(5)中所述纯化水的用量为乙酸乙酯重量的1～5％；更优选的，步骤(5)中所述纯化水的用量为乙酸乙酯重量的2～2.5％。

与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：