[发明专利]一种包含奥利司他的纳米微球及其制备方法和用途

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种包含奥利司他的纳米微球及其制备方法和用途。本发明通过将奥利司他与共聚物混合制成纳米微球，使其可以溶于水溶液中，制备成口服剂或注射剂，并且克服了奥利司他口服生物利用率低的缺陷，提高生物利用度至75％以上，对肝细胞癌BEL‑7402细胞株与胃癌BGC‑823细胞株的抑制率高达20％以上，可广泛应用于肿瘤治疗。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种包含奥利司他的纳米微球及其制备方法和用途。

背景技术

脂肪酸合成酶(Fatty acid synthase，FAS)是脂肪酸合成的关键酶，该酶在正常细胞组织中处于低表达低活性的状态，而在乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、视网膜母细胞瘤等肿瘤组织具有较高的表达水平，因此，当前FAS被广泛认为是一个较理想的抗肿瘤治疗靶点。

奥利司他(Orlistat)是上个世纪九十年代末在欧美上市、本世纪初在中国上市的脂肪酶抑制剂类减肥药，具有脂肪酶抑制剂的活性，因此该药的抗肿瘤作用近年来越来越受到关注。陈少波等人(陈少波,张厚德.奥利司他抗肿瘤的研究进展[J].医学综述,2015,21(15):2735-2737.)通过药理学试验发现，奥利司他可通过以下途径发挥其抗肿瘤作用：①直接作用于FAS；②干扰磷酯生物膜功能和新陈代谢、诱导细胞周期阻滞，抑制肿瘤细胞增殖；③阻断细胞信号传导通路、调控基因与相关蛋白，诱导肿瘤细胞凋亡；④抑制肿瘤血管形成、抑制肿瘤细胞伪足形成、调控黏附分子的表达，抑制肿瘤的侵袭与转移；⑤逆转肿瘤细胞的耐药性等。

但奥利司他作为抗肿瘤药物面临以下两个技术难题：①常规口服制剂中的奥利司他生物利用度极低(2％)，使其无法通过口服给药用于肿瘤的治疗；②奥利司他在水中的溶解度极低(0.001g/100ml)，无法制成液体制剂通过注射给药用于肿瘤的治疗。

纳米技术自其兴起以来，被医药科技人员密切关注，并应用于药物载体领域，具有以下特点：①载药微球的粒径在10～1000nm范围内，比表面积显着增大；②增加药物溶解度；③提高口服药物的溶出速率；④增强载药粒子(口服)的胃肠道黏膜黏附性；⑤增强口服药物的胃肠道稳定性；⑥增强载药粒子在起效部位或吸收部位的停留时间及面积；⑦增强药物的跨越黏膜屏障能力；⑧提高药物的口服生物利用度；⑨某些口服纳米给药系统还有缓释、控释、靶向功能等。

中国专利申请CN107412196A公开了一种奥利司他纳米微球及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用，所述纳米微球由奥利司他和载药材料混合组成，所述载药材料为聚乙二醇-聚己内酯(mPEG-PCL)，该微球改变了奥利司他的疏水性质，并提高纳米微球对非小细胞肺癌A549、人乳腺癌细胞MCF7与人神经母瘤细胞SH-SY5Y的抗肿瘤活性。Bhargava-ShahA等人(Orlistat and antisense-miRNA-loaded PLGA-PEG nanoparticles for enhancedtriple negative breast cancer therapy，(Bhargava-Shah A etc，(Nanomedicine(Lond).2016,11(3):235-47))公开了一种以PLGA-PEG为载体的纳米微球，该纳米微球显著提高了奥利司他对三阴性乳腺癌细胞的抗肿瘤活性。但上述两种含有奥利司他的纳米微球的口服生物利用度均无法满足疾病治疗的需求，且对胃癌和肝癌细胞的生长抑制率均较低。

因此，迫切需要一种口服生物利用度高、可显著抑制胃癌和肝癌细胞生长的包含奥利司他的纳米微球。

发明内容

本发明旨在提供一种口服生物利用度高、可显著抑制胃癌和肝癌细胞生长的包含奥利司他的纳米微球及其制备方法和用途。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种包含奥利司他的纳米微球，包括奥利司他和具有式(Ⅰ)结构的共聚物，所述奥利司他与共聚物的质量比为1:(1～10)；