[发明专利]一种ACE-抑制剂合成中的药物中间体及其应用

说明书

通式(I)的化合物，其中R1是芳基或烷基；R2代表烷基；R3代表烷基或芳烷基，是有价值的药物中间体，它可以通过将通式(IV)的化合物(其中R1和R2的定义如上)反应而制备，通式(VI)化合物的至少2摩尔当量(其中X代表卤素或叔丁氧羰基氧基，R3如上所定义)。通式(II)的已知化合物(其中R1和R2如上所述)是通过将通式(I)化合物与亚硫酰氯反应制备的。通式(I)的化合物是用于合成药物活性成分的新中间体，特别是在制备ACE抑制剂中，例如依那普利、培哚普利或雷米普利。

技术领域

本发明涉及新的医药中间体及其用途。更具体地，本发明涉及用于制备药物产品的新中间体，特别是在ACE抑制剂的合成中，其制备方法和将所述中间体转化为药物活性I的方法。尤其是ACE抑制剂。

背景技术

首次用N-乙氧羰基甘氨酸与亚硫酰氯反应，在85℃加热酰氯中间体，制得恶唑烷二酮类化合物，得到相应的环酸酐。根据现有技术已知的几种制备通式(II)化合物的方法。通常通式(IV)的氨基酸用作起始化合物。通式(II)的恶唑烷二酮是通过通式(IV)和光气衍生物的氨基酸反应制备的。反应产物通常不分离，即使它们的形成未被提及，但所述中间体在肽偶联反应中立即在原位反应。同样，在制备N-(1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基]-4-(S)-甲基-恶唑烷-2，5-二酮(通式(II)化合物，其中R1为苯基，R2为乙基)的第一个过程中，N-1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基]丙氨酸的混合物(式(IV)化合物，R1为苯基，R2为乙基)，N-羰基二咪唑在氮气气氛中回流15分钟，所得溶液直接用于后续反应步骤。根据目前已知的经常使用的方法，通过通式(IV)和光气的氨基酸反应制备通式(II)的恶唑烷二酮。已经发现，当只使用一般公式(VI)的化合物时，只需轻微的摩尔过量，则通式(IV)的起始原料消耗极慢，D。与通式(V)相对应的发散产物同样缓慢地形成，并且根据色谱分析，在反应中使用起始化合物后，除了通式(V)的所需产物之外还存在副产物。当使用通式(VI)化合物在与通式(IV)化合物的量有关的至少2摩尔当量时，反应迅速进行，得到均匀的产物。分离并鉴定为通式(I)的化合物，其中R1表示烷基或芳基，R2表示烷基，R3表示烷基或芳烷基。通式(I)的化合物是新化合物。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的上述不足而提供一种ACE-抑制剂合成中的药物中间体及其应用，通式(I)的新中间体以快速反应的形式生产，并以高纯度和均质的产物得到，其可以以极高的纯度分离。通式(I)化合物转化为通式(II)的相应恶唑烷二酮可以容易且简单地在工业规模上进行。

本发明的技术方案是：通式(I)的化合物，其中R1代表芳基或烷基；R2代表烷基；R3代表烷基或芳烷基。

其中R1为苯基，R2为乙基，R3为乙基。

其中R1为甲基，R2为乙基，R3为乙基。

一种根据权利要求1制备通式(I)化合物的方法，R1、R2和R3的定义如权利要求1中所述，其包括在有机溶剂I中反应通式(IV)的化合物(其中R1和R2的含义如上所述)。n在具有至少2摩尔当量的通式(VI)化合物的酸结合试剂的存在下XCOOR3α(VI)(X表示卤素或叔丁氧羰基氧基，R3的含义如上所述)。

使用四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或丙酮作为有机溶剂。

使用有机胺或无机盐作为酸结合试剂。

使用通式(VI)的化合物，其中X表示氯，R3表示乙基。

一种制备通式(II)化合物的方法，其中R1和R2的含义如权利要求1中所定义，包括在有机溶胶中与亚硫酰氯反应通式(I)化合物(其中R1、R2和R3的定义与权利要求1相同)。

本发明的有益效果在于：通式(I)的新中间体以快速反应的形式生产，并以高纯度和均质的产物得到，其可以以极高的纯度分离。通式(I)化合物转化为通式(II)的相应恶唑烷二酮可以容易且简单地在工业规模上进行。