[发明专利]一种维生素K1注射剂及其制备方法

说明书

本发明涉及医药领域，涉及一种维生素K1注射剂及其制备方法。特别地，本发明涉及一种胶束溶液及其制备方法，还涉及包含所述胶束溶液的注射剂及其制备方法。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及注射制剂领域。

背景技术

维生素K1化学名为2-甲基-3-(3,7,11,15-四甲基十六-2-烯基)-1,4-萘醌，分子式为C₃₁H₄₆O₂，分子量为450.71，其结构式如下式所示。

维生素K1为黄色至橙黄色、透明粘稠的液体，气味为无臭或几乎无臭，光照条件下极不稳定，易分解。维生素K1在氯仿、乙醚或植物油等溶剂中易溶，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶，折光率为1.525～1.528。

维生素K1为肝脏合成凝血酶原的必需物质，缺乏时可引起凝血障碍。当人体血液缺乏凝血酶原时，血液凝固就会迟缓，此时补充适量维生素K1可促使肝脏合成凝血酶原，起到凝血止血的效果。维生素K1在临床上主要应用于维生素K1缺乏症、凝血酶过低症、防治新生儿自然出血症以及胆瘘、梗阻性黄疸、慢性腹泻导致的出血症状。另外，维生素K1还具有镇痛、舒缓支气管痉挛的作用，对内脏的平滑肌绞痛、胆管痉挛、肠痉挛等引起的绞痛有明显的治疗效果。

维生素K1是人体内凝血因子II、VII、IX、X前提活化的必需物质，具有内源性物质的性质。维生素K1作为止血类药物，以其疗效显著、用药安全、价格低廉等优势，在临床上被广泛应用。

国家食品药品监督管理局和国家药品不良反应检测中心2011年12月26日公布的药品不良反应信息通报(《警惕维生素K1注射液的严重过敏反应》)显示，有关维生素K1注射液的不良反应病例共893例，其中静脉给药引起过敏病例占总量的95.3％。维生素K1注射液严重不良反应主要表现为：呼吸困难、过敏样反应、过敏性休克等。目前关于维生素K1注射液引起不良反应的原因可能与以下有关：维生素K1本身稳定性差，遇光极易分解，长时放置颜色加深，发生降解产生杂质；维生素K1注射液制剂辅料中含有吐温-80、丙二醇等。其中吐温-80为表面活性剂，副作用较大。

目前，维生素K1在临床上的应用广泛，需求量日益增加。需要开发出一种安全性高、稳定性好的新剂型，以期达到提高临床安全性的目标。

发明内容

在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所涉及的实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。

本发明中，术语“胶束”指的是两亲性物质在溶剂(例如，水)中，当其浓度超过某一临界值时，由于疏溶剂部分(例如，疏水部分)或亲溶剂部分(例如，亲水部分)相互吸引，而形成的具有实心核-壳结构的组合体，其核由分子的疏溶剂部分(例如，疏水部分)组成，其壳由分子的亲溶剂部分(例如，亲水部分)组成。可以利用胶束体系对药物进行包裹/负载，实现对药物的增溶。

本发明中，术语“混合胶束”指的是具有表面活性的物质复配形成的胶束体系，可以提升单一表面活性物质的增溶性能。

本发明中，术语“有关物质”是指药品在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等杂质。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具有渊源关系，故通常被称为有关物质。术语“有关物质”也可指上述杂质在药品中的含量。

本发明中，术语“注射剂”是指原料药物(主药)与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂，包括无菌溶液、混悬液和乳浊液，以及供临用前配成溶液、混悬液或乳浊液的无菌粉末或浓溶液。术语“注射液”是指液体注射剂。