[发明专利]一种多西他赛中间体脱保护基团的方法

说明书

本发明提供了一种多西他赛中间体脱保护基团得到多西他赛的方法：(1)将多西他赛中间体溶解于乙酸和1,4‑二氧六环中；(2)搅拌下加入锌粉，反应；(3)将反应液抽滤，滤液加入乙酸乙酯，经过饱和碳酸氢钠溶液中和后浓缩至粘稠状；(4)浓缩液以乙酸乙酯溶解，搅拌下加入烷烃，析出固体，经抽滤得高纯度多西他赛。本方法操作简单，收率高，产品纯度好，易工业化生产，应用前景非常广阔。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，尤其是涉及一种多西他赛中间体脱保护基团的方法。

背景技术

多西他赛为紫杉类药物，它的药理作用是通过促进微管双聚体装配成徼管，同时通过防止去多聚化过程而使徼管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。现有的文献和专利中的合成多西他赛方法因使用侧链的不同大致可以分为两类，但两种路线都会生成一种多西他赛中间体，其结构如式(1)所示：

多西他赛中间体通过脱去保护基团(Troc)即可得到多西他赛。大多数文献/专利提供的脱保护条件为乙酸/甲醇/锌粉，该条件反应的典型谱图见图1，其最大的缺点就是生成两个较大的杂质(保留时间分别为34min和36min，结构见式2、式3)，两者之和达到了8％以上，并且随着反应的进行不会继续转化为多西他赛，因此很大程度上影响了脱保护反应的收率。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本申请人提供了一种多西他赛中间体脱保护基团的方法。本方法脱去保护基团后有效降低了杂质的含量，并且操作简单，收率高(大于90％)，产品纯度好(97％以上)，易工业化生产，应用前景非常广阔。

本发明的技术方案如下：

一种多西他赛中间体脱保护基团的方法，所述多西他赛中间体结构如式(1)所示，所述脱保护基团的方法包括以下步骤：

(1)将所述多西他赛中间体以乙酸和1,4-二氧六环搅拌溶清；

(2)搅拌下加入锌粉，反应，得到反应液；

(3)将反应液抽滤，滤液加入乙酸乙酯溶解，经饱和碳酸氢钠溶液中和至无气泡产生后浓缩至粘稠状，得到浓缩液；

(4)浓缩液以乙酸乙酯溶解，在搅拌下加入烷烃，析出固体，经抽滤得高纯度多西他赛。

优选的，步骤(1)所述乙酸的用量为多西他赛中间体的3～5倍(V/W)，所述1,4-二氧六环的用量为多西他赛中间体的5～10倍(V/W)。

优选的，步骤(2)所述锌粉的用量为多西他赛中间体的1.6～2.5倍(W/W)，锌粉需在5min内全部加入。

优选的，步骤(2)所述反应的温度为15～25℃，反应时间为15～30min。

优选的，步骤(4)所述乙酸乙酯用量为多西他赛中间体的6～7倍(V/W)。

优选的，步骤(4)所述烷烃为正庚烷或正己烷；所述烷烃的用量为多西他赛中间体的6～7倍(V/W)。

本发明有益的技术效果在于：

本发明采用乙酸/1,4-二氧六环/锌粉还原脱去羟基保护基(Troc)时，反应速度较快，快速加入过量锌粉(28当量以上)，可以使多西他赛中间体直接脱去保护基团，尽量少生成式2、式3所示的杂质(两个杂质无法继续反应生成多西他赛)。一方面提高了收率，另一方面降低了后续纯化的难度。

本发明得到的高纯度多西他赛(纯度大于97％)，典型的图谱见图2。现有技术的多西他赛产品收率大都较低，在70％左右，而本发明所得多西他赛再进行纯化完全可以在纯度上超过98％，且综合收率仍将超过80％以上。

附图说明