[发明专利]抗肿瘤及免疫抑制的新化合物

说明书

本发明的依维莫司ν型、ω型化合物，更易于制备，更利于降低能耗，具有较少的吸湿性、更好的存储稳定性或更利于制剂质量的可控性等，适用于制备治疗或预防自身免疫性疾病、炎症、血管增生、食管癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺神经内分泌肿瘤、原始神经外胚层肿瘤、妇科恶性肿瘤、巨细胞星形细胞瘤及其他恶性肿瘤等的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供抗肿瘤和免疫抑制等作用的依维莫司的稳定性更好的新分子式和新分子结构的化合物以及其药物组合物。

背景技术

依维莫司(Everolimus，CAS:159351-69-6，分子式为C₅₃H₈₃NO₁₄，M＝958.232)，依维莫司是西罗莫司的衍生物，又称40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-羟乙基)-西罗莫司，属于干扰细胞通讯防止肿瘤细胞生长的激酶类药物，是一种口服哺乳动物雷帕霉素(mTOR)抑制剂，有免疫抑制作用、抗肿瘤、抗病毒、抑制血管内皮细胞增殖的作用，用作药物支架的涂层药物可防止冠状动脉支架植入后血管再狭窄作用，临床上主要用来自身免疫性疾病、炎症、哮喘、血管增生、预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应及多种肿瘤的治疗等。目前可用于治疗已使用过两种抑制血管内皮生长因子受体激酶抑制剂：舒尼替尼(Sutent)和索拉非尼(Nexavar)的晚期肾癌患者，而且毒副作用较轻微。舒尼替尼和索拉非尼是多种激酶抑制剂(作用于多种细胞靶位)，而依维莫司则阻断哺乳动物雷帕霉素标靶(mTOR)的专一蛋白质，干扰癌症细胞的生长、分化和代谢。此mTOR途径在一些人肿瘤内调节异常。依维莫司与细胞内蛋白质FKBP-12结合，形成抑制络合物，从而抑制mTOR激酶活性，同时降低mTOR的下游效应物S6核糖体蛋白激酶(S6K1)和真核延伸因子4E结合蛋白(4E-BP)的活性。此外依维莫司抑制低氧诱导因子(如HIF-1)的表达和降低血管内皮生长因子(VEGF)的表达，体内外研究均显示可降低细胞增生、血管生成和葡萄糖摄取。目前，临床上已用于治疗自身免疫性疾病、炎症、血管增生、食管癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺神经内分泌肿瘤、原始神经外胚层肿瘤、妇科恶性肿瘤、巨细胞星形细胞瘤及其他恶性肿瘤等。