[发明专利]一种促进胰岛素等大分子药物的口服吸收的吸收促进剂

说明书

本发明涉及一种促进胰岛素等大分子药物的口服吸收的吸收促进剂，所述的吸收促进剂是PEG‑DSPE分子，所述的PEG‑DSPE分子的亲水嵌段为链分子量1000～5000的聚乙二醇(PEG)，疏水核心区为1,2‑二硬脂酰‑sn‑甘油基‑3‑磷酸乙醇胺(DSPE)，所述的吸收促进剂的功能同时包含：(1)促进大分子从消化道上皮细胞间渗透通路吸收；(2)促进被装载的大分子快速通过消化道粘液层。

技术领域

本发明属于医药生物领域，具体而言，涉及一种促进胰岛素等大分子药物的口服吸收的吸收促进剂。

背景技术

治疗性生物大分子如蛋白质和多肽已成为有效的治疗型制剂(1)，但是由于其口服时跨粘膜运输的效率较低，影响了药物的输送，所以这些生物大分子在慢性疾病中的使用受到限制(2)，因此如何跨越粘膜屏障安全有效地递送蛋白质和多肽等治疗剂仍然是这一领域的主要挑战。而肠道中的肠腔酶降解使这一过程变得更加复杂(3)，目前，虽然同时提供对蛋白质和多肽的结构保护剂以及粘膜吸收促进剂的许多策略已经取得了一些进展(4)，但是这些技术中也都存在实际的问题。

两亲性聚合物在超过临界胶束浓度(CMC)的浓度下通过自我聚集固有地形成胶束，并且在我们的前期工作中，这些胶束已成功用作非口服给药时的纳米药物载体(6,7)。虽然它们在口服给药中的性能还没有被广泛研究，但是聚合物胶束能够非常有效地装载蛋白质和肽类药物(CN104288758B)，保护它们免于酶降解的特性。

蛋白质和多肽是两亲性分子，受其浓度和溶剂条件的影响，会形成各种形式的聚集体(8)，假设两亲聚合物分子可能通过静电和疏水相互作用以及氢键与蛋白质和多肽具有很强的亲和力(9)，因此，我们在本研究中选择了制药工业中常用的不同化学成分的两亲性聚合物，在这些两亲性聚合物中，我们最感兴趣的是聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)两亲性分子形成的胶束。PEG-PE是一种可生物降解的两亲性聚合物，柔性聚乙二醇链(PEG)为亲水性壳，磷脂酰乙醇胺(PE)结构作为细胞膜的组成部分，起到疏水性核心作用。

我们前期的研究表明，某些水溶性药物可以成功地通过在水溶液中以一个简单的一步自组装的方式加载到自组装形成PEG-PE胶束中(9,10)，这些载药胶束通过拆卸和插入细胞膜将它们的有效载荷的药物卸载到细胞膜上，从而导致膜流动性的增加并加速药物的细胞内转运(11)。最近，我们发现PEG-PE胶束具有天然分子伴侣的特性，可以帮助变性胰岛素重新折叠并防止胰岛素聚集(12)。在这种情况下，PEG-PE胶束提供亲水性纳米笼，能够容纳胰岛素A和B链，并促进两条链正确折叠。根据形成的纳米笼的空间(12)，PEG-PE胶束可以容纳分子量小于20KD的蛋白质分子。

基于上述对PEG-PE胶束的结构和功能的研究，有必要探索PEG-PE两亲性聚合物作为口服递送蛋白质和多肽治疗剂的吸收促进剂的进一步研究。

发明内容

本发明首先涉及一种PEG-DSPE分子在制备促进大分子药物口服吸收的吸收促进剂中的应用，所述的PEG-DSPE分子的亲水嵌段为链分子量1000～5000的聚乙二醇(PEG)，疏水核心区为1,2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DSPE)，所述的吸收促进剂的功能是：

(1)促进大分子药物快速通过消化道粘液层；

和/或(2)促进大分子药物快速通过消化道上皮细胞间渗透通路进行吸收。

优选的，所述的PEG-DSPE分子的亲水嵌段为链分子量为2000的聚乙二醇(PEG)。

所述的大分子药物的分子量为0.5KDa～70KDa。

优选的，所述的大分子药物的分子量为0.5～50KDa；

更优选的，所述的大分子药物的分子量为0.5～20KDa；

最优选的，所述的大分子药物的分子量为0.5～10KDa。