[发明专利]一种利用连续流反应器制备取代苯硫酚及杂环硫酚的方法

说明书

本发明涉及一种利用连续流反应器制备取代苯硫酚及杂环硫酚的方法，以苯酚及其衍生物或杂环酚为起始原料，经过氯代、酯化、重排和水解四步反应制备目标化合物，其中重排反应在连续流反应器中进行，该方法利用高温反应的小型化加热装置以及反应本身发热来保证反应的进行，在几十秒的短暂停留时间内就得到高于常规反应器中的转化率和收率，降低相关副反应的发生，同时反应过程中避免温度与浓度波动，无飞温与过热现象，反应过程安全可控。

技术领域

本发明涉及有机化学技术领域，尤其是一种利用连续流反应器进行Newman-kwart重排制备取代苯硫酚及杂环硫酚的方法。

背景技术

苯硫酚及其衍生物是一类重要的精细化工产品，被广泛应用于医药、农药、光固化涂料、油墨等行业。例如心血管类药物地尔硫起始原料为邻氨基苯硫酚；治疗骨质疏松药物盐酸雷洛昔芬，起始原料为间甲氧基苯硫酚；抗乙肝药物富马酸阿米福韦酯，起始原料为对甲氧基苯硫酚；新型抗抑郁药沃替西汀，起始原料为2,4-二甲基苯硫酚等等。

现有合成苯硫酚及其衍生物的方法主要有重氮化法，苯磺酰氯还原法和直接法等：

1.重氮化法：

以苯胺及其衍生物为原料，经过重氮化，而后与硫源反应，最后水解得到目标化合物，该路线涉及具有一定安全风险的重氮化反应，同时反应会产生较多的高盐含酸废水[CN1469861A；CN101372468B]。

2.磺酰氯还原：

苯及其衍生物与氯磺酸等磺化试剂反应合成磺酰氯，而后用铁粉、锌粉等还原成目标化合物。该路线在生产过程中产生大量废酸和固废，三废治理非常困难[烷基取代苯硫酚类化合物的合成及制备工艺研究[D].天津理工大学,2012.；CN1554644A；CN1434032A；CN107879957A；CN1233627C]。

3.直接法：

以卤代苯、硫化氢或其他硫源如硫化钠、硫氢化钠、硫氰酸钾、硫脲等为原料，在高温、高压下进行气相或在特定金属催化剂催化下直接反应得到目标化合物。青岛科技大学冯柏成等人，采用管式反应器，以氯苯或溴苯与硫化氢在高温下进行气相反应合成苯硫酚[CN1590371A；CN106432013A；管式反应器合成苯硫酚的工艺研究[J].青岛科技大学学报(自然科学版),2017,38(03):71-79]。

4.格式试剂法：

以卤代苯为原料制成格式试剂再与硫磺反应，而后还原水解得到目标化合物。该路线相对原料成本较高、收率较低，并且后续仍需要用还原剂来与所得二硫醚、多硫醚来反应得到目标化合物，很难作为一种通用可行的工业化方法[巯基化合物的合成[D].南京理工大学,2010.；3-甲氧基苯硫酚的合成新工艺[J].中国医药工业杂志,2003(10):10-11.]。

5.Newman-kwart重排：