[发明专利]一种乐伐替尼的合成方法

权利要求书

1.一种乐伐替尼的合成方法，包括两个中间体6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉和1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的合成，具体步骤如下：

a)将4-氰基-3-羟基苯胺溶于极性惰性溶剂中，在碱和相转移催化剂作用下与碳酸二甲酯反应合成4-氰基-3-甲氧基苯胺，具体反应如下：

b)将步骤a合成得到的4-氰基-3-甲氧基苯胺溶于醇溶液中，加热至回流，然后滴加丙醛酸合成肟，具体反应如下：

c)在步骤b反应结束后直接加入多聚磷酸，在一定条件下发生关环反应，合成6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮，具体反应如下：

d)将步骤c中合成得到的6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮与氯化亚砜进行氯代反应，合成6-氰基-7-甲氧基-4-氯啉酮，具体反应如下：

e)将步骤d中合成得到的6-氰基-7-甲氧基-4-氯啉酮在酸性条件下水解合成6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉，具体反应如下：

f)将4-羟基-2-氯苯胺与溴化氰在冰浴条件下反应合成4-羟基-2-氯氰化苯胺，具体反应如下：

g)将步骤f中的反应物与环丙基溴发生里特反应，合成合成1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲，具体反应如下：

h)将步骤e合成得到的6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉与步骤g合成得到的1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲在碱性条件下反应合成乐伐替尼具体反应如下：

2.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤a中的极性惰性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，4-氰基-3-羟基苯胺的质量和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为0.2～0.3g:1mL，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵，所述的碱为碳酸钾，质量为原料质量的2倍，所述的体系反应温度为100～120℃，所述的体系反应时间为7～9h。

3.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤b中的醇溶液为乙醇溶液，所述4-氰基-3-甲氧基苯胺与丙醛酸的质量比为1～2:1，反应时间为4～6h。

4.根据权利要求1或3所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤c中步骤b的反应结束后直接加入多聚磷酸进行反应，步骤b反应物质量和多聚磷酸的体积比为1g～1.5:1mL，反应温度为80～100℃，反应时间为9～11h。

5.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤d中的6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮渣的质量和氯化亚砜的体积比为0.5～0.8g:1mL，反应时间为4～6h。

6.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤e中的反应是在醋酸溶液中进行的，反应温度为70～90℃，反应时间23～25h。

7.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤f中的4-羟基-2-氯苯胺与溴化氰在冰浴条件下反应的质量比为1～1.5:1。

8.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤h中的碱性条件是甲醇钠溶液，所述6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉和1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲反应的质量比为0.95～1.05:1，反应时间为4～6h。