[发明专利]一种乐伐替尼的合成方法

说明书

本发明提供了一种乐伐替尼的合成方法。首先本发明以4‑氰基‑3‑羟基苯胺为起始原料，经碳酸二甲酯甲基化，经丙醛酸在室温反应肟化，在PPA条件下关环形成6‑氰基‑7‑甲氧基‑4‑喹啉酮，在氯化亚砜作用下形成6‑氰基‑7‑甲氧基‑4‑氯啉酮，在酸性条件下氰基水解合成乐伐替尼其中一个中间体6‑甲酰胺基‑7‑甲氧基‑4‑氯喹啉。然后将4‑羟基‑2氯苯胺与溴化氰在低温下形成4‑羟基‑2‑氯氰化胺，将4‑羟基‑2‑氯氰化胺与溴丙烷发生里特反应合成乐伐替尼的另一个关键中间体1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲。最后将两个中间体6‑甲酰胺基‑7‑甲氧基‑4‑氯喹啉和1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲在碱性环境下进行烷基化反应制得乐伐替尼。该方案具有反应条件温和，无剧毒试剂，绿色环保等优点。

技术领域

本发明涉及一种乐伐替尼的合成方法，属于药物化学合成领域。

背景技术

乐伐替尼(E7080)是由日本卫材株式会社(Eisai)研发的口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，为甲状腺癌、肝癌、非小细胞肺癌以及其他实体瘤的潜在治疗药。2013年2月，乐伐替尼获得FDA授予的孤儿药认定，用于治疗滤泡性、髓样、未分化和转移的或局部晚期甲状腺乳头状癌。2015年2月13日，乐伐替尼又获FDA批准用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗。

乐伐替尼的合成主要涉及两个关键中间体的合成，一个是6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉的合成，另一个是1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的合成。目前关于第一个中间体的合成方案主要有两种，方案一是以4-氰基-3-氯苯胺为起始原料，首先在高沸点溶剂NMP与甲醇钠反应合成4-氰基-3-甲氧基苯胺，然后与麦德鲁姆酸缩合，然后在联苯醚中高温环合，氧化，氯代，水解，酰氯化，胺化制得。如美国专利US7253286B2公开了4-氰基-3-甲氧基苯胺合成得路线，该方案主要是路线长，反应条件苛刻，大生产对设备要求高。方案二是以4-氨基水杨酸为起始原料，首先与剧毒试剂硫酸二甲酯反应甲基化，然后与丙二酸环(亚)异丙酯，在原甲酸三丙酯存在下缩合，然后氮气保护下高温环合，氯代，胺解制得。如：李莉等人在中国药物化学杂志，2015,25(4):285-288中报道了Lenvatinib的合成，其合成方法依然是反应条件苛刻，同时用到剧毒试剂。具体路线如下：

方案一：

方案二：

另一个关键中间体的1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲合成，主要以4-羟基-2-氯苯胺为起始原料，与氯甲酸苯酯反应，然后与环丙胺胺解反应合成1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲，氯甲酸苯酯市场上不易购得、合成较复杂，较大的限制了其在产业化生产中的应用。如美国专利US20090171112A1公开了1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的一种合成路线，具体合成路线如下：

最终乐伐替尼经中间体6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉与1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲烷基化制得，具体路线如下：

发明内容

本发明的主要目的是提供一种成本低廉，操作简便的乐伐替尼的合成方法。为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

本发明包括两个中间体6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉和1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的合成，具体步骤如下：

中间体6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉的合成过程如下：

(a)将4-氰基-3-羟基苯胺溶于极性惰性溶剂中，在碱和相转移催化剂作用下与碳酸二甲酯反应合成4-氰基-3-甲氧基苯胺，具体反应如下：