[发明专利]一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂及其制备方法

说明书

一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂，包括重量份数比为100：5~15：2~6：10~30的克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠。其制备方法包括备料、制备药液、过滤、无菌分装、真空冷冻干燥和包装，其中，真空冷冻干燥包括预冻、一段干燥、二段干燥、三段干燥、四段干燥。本发明通过对产品处方、工艺步骤、控制参数的调整和精确控制，进一步保证了产品的稳定性能，经过稳定性试验、加速试验、长期试验的充分验证，采用本发明方法制备的克林霉素磷酸酯冻干粉剂均无一例产生外观变化、有关物质显著增多、主含量明显降低的情况，最大限度保证了克林霉素磷酸酯冻干粉剂的存放稳定性和临床使用的安全性。

技术领域

本发明涉及制药领域的一种药品生产方法，具体的是一种克林霉素磷酸酯冻干粉剂及其制备方法。

背景技术

克林霉素磷酸酯，其化学名称为(2S-反式)-6-(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷碳酸胺基)-1-硫代-甲基-7-氯-6，7，8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳糖吡喃糖苷-2-二氢磷酸酯，分子式为C₁₈H₃₄C_lN₂O₈PS，克林霉素磷酸酯是克林霉素衍生物，在体外无活性，注入体内后迅速水解成克林霉素发挥药理作用、抑制细菌蛋白质的合成，临床上多用来治疗革兰氏阳性球菌和厌氧菌的感染，对青霉素、四环素、红霉素耐药的细菌也有效，对各种厌氧菌的作用突出，也是金黄色葡萄球菌骨髓炎的首选治疗药物，临床上广泛用于厌氧菌引起的腹腔、妇科感染、敏感的革兰阳性菌引起的呼吸道、关节、软组织、骨组织、胆道感染及败血症、心内膜炎等疾病。

目前该品种上市销售的剂型有水针剂、输液剂、冻干粉针剂和无菌分装粉针剂。克林霉素磷酸酯稳定性较差，尤其对热非常敏感，而水针和输液剂都要进行高温灭菌，致使分解破坏，严重影响的本品的长期质量稳定性，即使加入各种附加剂，效果也不明显，而且副作用较大。与无菌分装粉针剂相比，冻干粉针剂由于具有含水量极低、起效快、生物利用度高等优点，逐渐成为研究重点。

本公司于2014.5.30日申请了专利《一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法》(中国专利CN105213326A)，公开了一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的制备方法，包括步骤：S1配方准备、S2药液配制、S3灌装、S4冷冻干燥和S5包装，通过对工艺步骤的调整，如升温速度、保温温度、保温时间以及压力等参数的精确控制，以及多层过滤的控制等，规范了制备过程，提高了注射用克林霉素磷酸酯冻干粉的稳定性、临床使用安全性高。

但是，经过几年的生产和检验发现，该方法制得的克林霉素磷酸酯冻干粉剂在长期放置后偶有出现外观改变、有关物质含量明显升高的情况。如何控制这种偶发概率，保证克林霉素磷酸酯冻干粉剂的稳定性，为本公司研究的重点。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂及其制备方法，控制克林霉素磷酸酯冻干粉剂的稳定性，将原有的低概率问题彻底消除。

而其解决问题的技术方案为，

一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂，主药为克林霉素磷酸酯，助溶剂为氢氧化钠，辅料为氯化钠、甘露醇，溶剂为注射用水。

所述克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠的质量份数比为100：5～15：2～6：10～30，优选为100：8～12：3～5：15～22，最优选为100：10：4：18，然后用注射用水补足至733重量份。

一种注射用克林霉素磷酸酯冻干粉剂的制备方法，包括以下步骤：

S1、备料：按配方称量克林霉素磷酸酯、氯化钠、甘露醇、氢氧化钠；