[发明专利]制备高纯度羟基酪醇的新方法

说明书

本发明公开了制备高纯度羟基酪醇的新方法，属于药物化学合成技术领域，该方法的具体步骤为：将氢化铝锂用溶剂混合均匀，然后分批次加入3,4‑二羟基苯乙酸进行反应，反应完毕后的反应液置于0℃下，缓慢滴加水和盐酸溶液，滴毕后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，然后用碳酸氢钠水溶液洗涤，再经无水硫酸镁干燥后抽滤除盐，减压蒸除溶剂，得到浅黄色油状物即为羟基酪醇。有益效果为：本发明制备新方法的原料易得，成本低，操作简便，能够一步还原3,4‑二羟基苯乙酸为羟基酪醇，反应速率快，目标产物的产量高，无需柱层析纯化即可制得高纯度的羟基酪醇，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其是涉及制备高纯度羟基酪醇的新方法。

背景技术

羟基酪醇，又称3,4-二羟基苯乙醇，是橄榄中具有强抗氧化性的一种多酚类化合物，同时也是动物脑内多巴胺的代谢产物。研究表明，羟基酪醇具有良好的生物活性，主要包括广谱的抗微生物活性，预防多种自由基的直接损伤，预防糖尿病及提高脂肪组织对胰岛素的敏感性，减小动脉粥样硬化的病灶范围和防止心肌缺血/再灌注损伤，改善β-淀粉样蛋白诱导的阿尔茨海默症以及抑制肿瘤增殖等。国外很多机构已经把羟基酪醇作为添加剂加入到保健品和食品中，发现有很好的抗衰老和预防疾病的作用。

目前，羟基酪醇主要由以下方式获得：(1)从榨橄榄油所产生的废液中提取羟基酪醇。这种方法的优点是对生产橄榄油所产生的废水进行废物利用，减少对环境的污染。但此方法需消耗大量溶剂，且羟基酪醇收率较低，不适合工业化生产；(2)利用生物发酵法得到羟基酪醇。该方法涉及基因工程菌，对技术要求较高，生产周期长，目前技术还不成熟；(3)利用化学合成的方法制备羟基酪醇。近年来文献报道的羟基酪醇的人工合成方法有：

1)用3,4-二甲氧基苯乙醇为原料合成羟基酪醇，合成路线如下：

。此方法最后一步脱保护反应收率只有10％，而且合成步骤较长，成本过高。但用三氯化锡催化下直接对3,4-二甲氧基苯乙醇脱保护合成羟基酪醇收率也不理想，且反应不易控制，易发生傅克烷基化副反应。

2)Bovicelli等报道了一条以酪醇为原料合成羟基酪醇的路线，合成路线如下：

A)LiAlH₄TH F；B)C H₂Cl₂30％HCl；C)wheat germ lipase pH 7.5

。该路线需在苯环上引入一个羟基，这涉及到羟基保护与脱保护等过程，步骤繁琐，过程中也用到三溴化硼等不容易操作的试剂，该方法无论实验室合成还是工业生产都很少采用。

3)许超等报道另一种以邻苯二酚为原料合成羟基酪醇的方法，合成路线如下：

。该路线不仅反应步骤长，同时用到极其危险的三溴化硼，反应比较剧烈，实验室较少采用。

4)延永等以3,4-二甲氧基苯乙酸为起始原料，合成路线如下：

，但此反应使用腐蚀性强的溴化氢和易燃易爆的金属钠，因此具有一定的危险性。

目前可用于工业生产的帝斯曼公司发表的一条合成路线(WO2008128629)，但此项工艺存在耗费大量溶剂、反应时间较长、减压蒸馏温度过高(2000C)不适合大批量高纯度羟基酪醇产品的生产。因此，需要寻找一种制备高纯度羟基酪醇的新方法。

发明内容

本发明的目的在于克服现有的技术缺陷，提供一种原料易得，成本低，操作简便，能够一步还原3,4-二羟基苯乙酸为羟基酪醇，反应速率快，目标产物的产量高，无需柱层析纯化即可制得高纯度的羟基酪醇的制备高纯度羟基酪醇的新方法。