[发明专利]一种三氯苯达唑的合成方法

说明书

本发明揭示了一种三氯苯达唑的合成方法，包括如下步骤：以4‑氯‑5‑(2,3‑二氯苯氧基)‑2‑硝基苯胺为原料，在有机溶剂中被三氯硅烷还原得到中间体化合物，并在氢氧化钾存在下，直接和二硫化碳发生关环反应制备得到中间体；通过中间体在DBU催化下和碳酸二甲酯发生甲基化反应，最终制得三氯苯达唑。该工艺改进了硝基还原方法，降低了设备要求，简化了后处理步骤；把硝基还原和环合并成一步反应，简化了操作步骤，提高了收率；环合过程中，通过改变加料顺序，控制了硫化氢释放速度，减轻了对环境影响。甲基化用碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯或者碘甲烷，更加绿色环保，所得三氯苯达唑各项指标符合欧洲药典标准，总收率可达55~60%。工艺明显提高，具有很好的工业应用前景。

技术领域

本发明涉及一种三氯苯达唑的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

三氯苯达唑别名肝蛭净，英文名为Triclabendazole，化学名5-氯-6-(2,3-二氯苯氧基)-2-甲硫基-1H-苯并咪唑，该化合物结构式为：

三氯苯达唑是一种高效抗肝吸虫药，对肝吸虫的成虫、幼虫均有明显驱杀效果，优于硝氯酚。口服安全，副作用小，耐受性好，为治疗肝吸虫病首选药物。此药物的市场前景比较广泛。

US4197307 (1978) US4205077 (1978) US5322853 (1993)，描述的三氯苯达唑合成方法以2,3-二氯苯酚和2-硝基-4,5-二氯苯胺作为起始原料，通过无溶剂反应可以得到4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺；然后经过硝基还原，二硫化碳环合以及甲基化得到三氯苯达唑，具体如下：

但该方法中硝基还原采用铁粉和醋酸，后处理比较困难，固废比较多；以碘甲烷为甲基化试剂，毒性大、挥发性强、成本高。

中国专利CN101555231揭示了一种制备三氯苯达唑的方法，其报道的合成路线和US4197307 US4205077相比：增加了原料的2-硝基-4,5-二氯苯胺的合成方法；硝基用雷尼镍和水合肼还原；以硫酸二甲酯为甲基化试剂，降低了成本，减少了对环境的影响。

CN103360323和CN101555231类似，改用1,2,3-三氯苯为原料，原位生成2,3-二氯苯酚。

CN104230815环合方式有所不同，以S-甲基异脲硫酸代替二硫化碳，一步得到三氯苯达唑，但专利中并没有提到有关物质以及产品纯度。

US2013303781以2,3-二氯苯酚和4,5-二氯-2-硝基苯乙酰胺为原料，其他和CN101555231类似，但4,5-二氯-2-硝基苯乙酰胺市场价格是2-硝基-4,5-二氯苯胺的5倍以上。综上，寻求一种廉价、高效和操作简便，适合于工业化生产的合成工艺，对于三氯苯达唑的应用将有很大的推动作用。

发明内容

鉴于现有技术存在上述缺陷，本发明的目的在于提供一种三氯苯达唑的合成方法。

本发明的目的，将通过以下技术方案得以实现：

一种三氯苯达唑的合成方法，其反应式如下所示，

DBU是1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；

包括如下步骤：

S1，以4-氯-5-(2,3-二氯苯氧基)-2-硝基苯胺为原料，在有机溶剂中被三氯硅烷还原得到中间体化合物4，不分离直接投下一步反应；

S2，将S1制得的中间体化合物4在氢氧化钾存在下，和二硫化碳发生关环反应制备得到中间体5；