[发明专利]一种含有利伐沙班的药物组合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种含利伐沙班药物组合物的制备方法，所述制备方法包括：将活性物质用含溶剂、润湿剂和任选崩解剂的造粒液体处理，采用湿法制粒工艺将含有活性物质的液体对药学上可接的辅料造粒处理，得到溶出显著改善的药物组合物。本发明的制备方法具有工艺简单，适宜工业化生产的特点，有利于保证临床用药的安全有效和长期储存。

技术领域

本发明涉及一种利伐沙班药物组合物的制备方法，属于医药制剂技术领域。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban)是一种低分子量的具有高度选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，由拜耳和强生联合开发，商品名为2008年在欧洲和加拿大上市，2009年在中国上市，2011年在美国上市。目前利伐沙班有7种已批准的适应症：(1)预防非瓣膜性心房颤动(AF)成人患者的卒中和全身性栓塞以及一种或多种危险因素；(2)成人肺栓塞(PE)的治疗；(3)成人深静脉血栓形成(DVT)的治疗；(4)预防成人复发性PE和DVT；(5)预防接受择期髋关节置换手术的成年患者的静脉血栓栓塞(VTE)；(6)预防接受择期膝关节置换手术的成年患者的(VTE)；(7)与乙酰水杨酸(ASA)合用，或者与阿司匹林+氯吡格雷或噻氯匹定合用，用于心脏生物标志物升高的急性冠脉综合征(ACS)成年患者预防动脉粥样硬化事件。

利伐沙班自上市后，全球市场一直保持快速增长，2017年全球销售超过62亿美元国内市场；进口产品自上市后，医院销售额增长也很快，2017年达到了11.3亿的销售额，同年利伐沙班被我国收录入新版国家医保目录，未来几年还会有快速增长。Xarelto是继近60年前批准的华法林之后，再获批准的第一个口服防治血栓的药物，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。

利伐沙班的化学名称：5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩-羧酰胺，，分子式C₁₉H₁₈ClN₃O₅S，分子量435.89。结构式如下式I：

EMA上市资料中描述到利伐沙班有三个晶型，其中晶型I是热力学最稳定的晶型，国外上市产品采用晶型I。利伐沙班晶型I熔点高(约230℃)，在水和pH1-9的范围内几乎不溶或不溶(非pH依赖性，25℃溶解度为5-7mg/L)，并且在多种有机溶剂中(如乙醇、丙酮、聚乙二醇等)微溶。利伐沙班为低溶解度、高渗透性药物，属于BCS分类Ⅱ类，其溶出速率是吸收的限速步骤，因此产品的溶出速率对其在体内生物利用度影响很大，提高产品的溶出速率有助于加快药物的吸收，并提高生物利用度。

常用的提高难溶性药物生物利用度的方法有微粉化技术、环糊精包合技术、固体分散技术及加入大量的表面活性剂等，已公开的发明中有以下几种方法：

中国专利CN101128205A采用将利伐沙班微粉化的方法，优选利伐沙班粒径分布D₉₀＜15μm且D₅₀＜8μm。最常用的机械粉碎法是球磨粉碎和气流粉碎，经过二次粉碎减小到15μm时粒径不能再继续减少；且二次粉碎易堵料、耗能耗时，降低了效率及收率。

中国专利CN20068004548.1通过溶解法、熔化法、熔融挤出法制备得到无定型态和半稳定的晶型II的利伐沙班，再将其应用于口服固体药物剂型中，能够显著提高其溶出速率和口服生物利用度。此方法由于稳定性差和环境保护问题导致其很难实现工业化生产。

中国专利CN103705520A公开了一种利伐沙班固体组合物的制备方法，其通过将利伐沙班原料(未微粉化)、粘合剂、润湿剂加水混合均匀，将混悬液进行湿法粉碎的方法把API粒径D₉₀减小到＜5μm，然后将混悬液与其他辅料进行流化床制粒，压片使得利伐沙班制剂具有更快的溶出速率。