[发明专利]普拉克索有关化合物及其制备方法和用途

说明书

普拉克索有关化合物及其制备方法和用途。所述普拉克索有关化合物为式(I)化合物或其盐。所述式(I)化合物或其盐可作为普拉克索中有关物质的标准品(对照品)，用于普拉克索原料药或制剂质量控制中。

技术领域

本发明涉及普拉克索有关化合物及其制备方法和用途。

背景技术

盐酸普拉克索(化学名：(S)-2-氨基-6-正丙氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑二盐酸盐一水合物)是一种抗帕金森症药物，由德国勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim)公司研制开发，1997年7月获FDA批准在美国上市，用于治疗特发性帕金森病的体征和症状，单独或与左旋多巴联用。盐酸普拉克索能够有效改善早期和晚期帕金森症患者的运动症状，同时缓解精神心理症状(如抑郁等)，患者耐受良好，且不易产生脏器纤维化等早期抗帕金森症药物引起的不良反应。此外，该药可延迟左旋多巴开始治疗的时间并减少左旋多巴剂量，降低左旋多巴相关并发症的发生率。

安全性、有效性和质量可控性是药品生产的三个重要属性，质量可控性的实现依靠全面质量控制体系的建立，尽可能齐全的有关物质控制是全面质量控制体系研究的重要物质基础。目前对盐酸普拉克索的质量控制体系研究已经比较深入，已确定的有关物质种类也较多。然而，迄今仍然未能建立全面可靠的质量控制体系，其中重要原因之一就是未能对其有关物质进行全面、有效地控制。

发明内容

本发明人经过深入研究，发现了盐酸普拉克索中的一种全新有关物质，并确认了其结构。在此基础上，制备获得该有关物质，并进一步研究、建立了针对该有关物质的盐酸普拉克索质量控制体系。

为此，本发明一方面，提供一种式(I)化合物或其盐，其为盐酸普拉克索中的相关物质。

式(I)化合物的盐优选为式(I)化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乳酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐或酒石酸盐，更优选为其盐酸盐。

本发明另一方面，提供上述式(I)化合物或其盐的制备方法，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的将式(II)化合物进行还原反应的步骤，

其中，R₁为丙基或丙酰基，R₂为甲基或甲酰基，且当R₁为丙基时，R₂不为甲基，

和任选的成盐的步骤；

或者，所述制备方法包括：如以下合成路线所示的将式(III)与甲胺进行反应的步骤，

和任选的成盐的步骤。

优选地，上述制备方法中，所述还原反应步骤中所用的还原剂选自：金属硼氢化物、硼烷-四氢呋喃、硼烷-二甲硫醚、红铝或氢化铝锂；优选地，所述金属硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锌；优选地，所述还原反应步骤中所用的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，所述还原反应在三氟化硼乙醚、乙酸或碘的存在下进行。

优选地，上述制备方法中，所述还原反应中使用的溶剂选自四氢呋喃、乙醚、DMSO、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

根据需要，所得游离碱粗产物可采用柱层析的方法进行纯化。优选地，所述柱层析中固定相为硅胶。流动相优选为选自二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚、二氧六环、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、己烷、环己烷中的一种或多种，更优选为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂、或者二氯甲烷与乙酸乙酯的混合溶剂，更优选为二氯甲烷与甲醇混合溶剂，二氯甲烷与甲醇体积比为20:1至10:1的。