[发明专利]一种缬沙坦氨氯地平复方制剂及其制备工艺

说明书

本发明公开了一种缬沙坦氨氯地平复方制剂，包括活性成分缬沙坦和氨氯地平及其盐以及药学上可接受的辅料，所述缬沙坦为无定形态，在光学显微镜下粒形为粉末状和或树枝状和或非球状聚集体。还公开了其制备方法。本发明公开的技术手段有效的将物料的光学检测与生产工艺有机联合，进而达到控制成品制剂质量，通过本发明公开的技术手段有效克服了缬沙坦氨氯地平复方制剂生产过程中成品制剂溶出度检测不可控和不稳定的技术缺陷。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种缬沙坦氨氯地平复方制剂及其制备工艺。

背景技术

缬沙坦为血管紧张素II受体拮抗剂抗高血压类药物，该药物是起到使血管紧张素Ⅱ的I型(AT1)受体封闭，血管紧张素Ⅱ血浆水平升高，刺激未封闭的AT2受体，同时抗衡AT1受体的作用，从而达到扩张血管降低血压的效果。

氨氯地平是广泛使用的长效钙拮抗剂(CCB)，能够扩张外周小动脉，使外周阻力(后负荷)降低，从而减少心肌耗能和氧需求，以及能够扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉。

临床用药上将缬沙坦与氨氯地平片联合制备成缬沙坦氨氯地平复方制剂，用于适应症为原发性高血压的治疗。

对于，缬沙坦氨氯地平来说，尤其是其复方制剂，其溶出度对于药物在人体内药代动力学特征影响较大，溶出度直接影响药物的生物利用度。因此，缬沙坦氨氯地平复方制剂以较为稳定、有效的溶出度特性作用于人体，对于增加药物的药效至关重要。

然而，当下关于缬沙坦氨氯地平复方制剂的生产来说，药物制剂的检测包括原料药、制剂中间体和成品制剂均按照《中国药典》记载的检测方案进行检测。然而，按照《中国药典》记载的检测方案，经常检测显示原料药、制剂中间体检测合格，但最终成品制剂溶出度却检测不合格，以及批次成品制剂合格率不稳定，进而造成返工、废料的问题。

上述技术问题一直是缬沙坦氨氯地平复方制剂生产的技术瓶颈，严重阻碍缬沙坦氨氯地平复方制剂的生产。

因此，开发一种缬沙坦氨氯地平复方制剂质量控制检测与生产工艺联合的质控生产工艺，对于提高缬沙坦氨氯地平复方制剂成品制剂合格率，解决生产过程中溶出度检测不可控和不稳定的技术缺陷至关重要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于如何克服缬沙坦氨氯地平复方制剂生产过程中，成品制剂溶出度检测不可控和不稳定的技术缺陷。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题的:

一种缬沙坦氨氯地平复方制剂，包括活性成分缬沙坦和氨氯地平及其盐以及药学上可接受的辅料，所述缬沙坦为无定形态，在光学显微镜下粒形为粉末状和或树枝状和或非球状聚集体。优选如附图2a所述的粒形。

优选的，缬沙坦氨氯地平复方制剂，其中缬沙坦的中位粒径D50采用激光散射粒度法测定，在分散介质1％SDS和液体石蜡中测定的中位粒径D50的比值小于10。

优选的，缬沙坦氨氯地平复方制剂，具有下述体外溶出特征：

将缬沙坦氨氯地平复方制剂置于药物溶出仪中，以磷酸盐缓冲液为溶出介质，控制磷酸盐缓冲液的pH4.5，控制药物溶出仪的转速为50rpm，定时取样检测；

按上述溶出方法测定的结果具有如下特征：

缬沙坦、氨氯地平在10min、30min、60min的平均溶出度与如下标准溶出度计算的相似因子不小于50，且溶出差值均小于标示量的10％；

缬沙坦在10min、30min、60min标准溶出度为：31.92％、61.13％、79.05％；

氨氯地平在10min、30min、60min标准溶出度为：23.35％、54.33％、74.10％。