[发明专利]一种BRD4抑制剂

说明书

本发明公开了式Ⅰ所示的BRD4抑制剂，属于化合物药物领域。本发明提供的化合物对前列腺癌细胞增殖具有很好的抑制作用，本发明化合物可以用于制备抗肿瘤、自体免疫性或炎性疾病、病毒感染的药物，尤其是抗前列腺癌的药物。

技术领域

本发明属于化合物药物领域，具体涉及一种BRD4抑制剂。

背景技术

BET家族溴结构域的蛋白质BRD4蛋白含有能够结合组蛋白和其他蛋白质的乙酰化赖 氨酸残基，在调控基因转录和控制细胞生长方面起着重要作用。BRD4蛋白与调控与许多基因转录方面的大蛋白质复合物相关，包括介体、PAFc和超级伸长复合物。Jang等人的 研究表明，(Mol.Cell,2005,19,523-534).BRD4的激酶活性可直接磷酸化并活化RNA聚 合酶Ⅱ，从而调节基因的转录表达。Devaiah等人，Rroc.Nat.Acad.Sci.,USA2012,109, 6927-6932报道缺乏BRD4的细胞显示通过细胞循环的进展受影响。研究显示，人类许多疾 病都与BRD4蛋白有着密切的关系，如肿瘤、细菌性炎症。例如造血型系统肿瘤，包括淋 巴瘤、多发性骨髓瘤以及B细胞极性淋巴性白血病的模型中，通过干扰BRD4与癌基因MYC 的结合可以抑制MYC表达。

BRD4抑制剂靶向BRD4，对其进行抑制，在抗癌和抗炎以及多个领域有着极大的价值，已引起了各大制药公司和科研机构的极大关注。如2013年，Hernando博士发现BRD4 在黑色素瘤细胞中过度表达并维持肿瘤细胞增殖，当其表达受到抑制时则会极为明显地延缓肿瘤细胞的生长速度。陈翀，BRD4抑制剂GSK525762A对急性B淋巴细胞白血病细 胞增殖和凋亡的影响及可能机制，全国淋巴肿瘤诊治进展研讨会，2014表明BRD4抑制 剂可以抑制急性B淋巴细胞白血病细胞的增殖并促进其凋亡。倪萍等，BRD4抑制剂JQ1 抑制非小细胞肺癌生长的研究，《南京医科大学学报(自然科学版)，2015年08期，研究 表明BRD4抑制剂可以抑制非小细胞肺癌的生长。目前，能阻断赖氨酸乙酰化物与BRD4 特异性结合的小分子化合物逐渐成为研究的热点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种BRD4抑制剂。

一种式(Ⅰ)所示化合物、或溶剂合物、或药学上可接受的盐

其中，A环表示5～6元芳环或芳杂环，R₁表示A环上的0～3个取代基；

R₁选自氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、取 代芳基、取代杂芳基、C3-C8杂环烷基、-(CH₂)_mO(CH₂)_nH、-(CH₂)_mCO(CH₂)_nH、 -(CH₂)_mSO₂(CH₂)_nH、-(CH₂)_mCO₂(CH₂)_nH-(CH₂)_mCONH(CH₂)_nH、-(CH₂)_mNH(CH₂)_nH、 -(CH₂)_mSO₂NH(CH₂)_nH、

m、n分别独立地选自0～5整数；

R₄选自氢、-C(＝O)Ra、-Ra-OH、

M为含有氮原子的3～7元环，R₅表示M环上的0～3个取代基