[发明专利]一种BRD4抑制剂在审
申请号: | 201811070271.9 | 申请日: | 2018-09-13 |
公开(公告)号: | CN109503618A | 公开(公告)日: | 2019-03-22 |
发明(设计)人: | 樊磊;胥珂馨;陈锞;王飞;吴孝全;罗潼川;张少华;李兴海;陈元伟 | 申请(专利权)人: | 成都海创药业有限公司 |
主分类号: | C07D495/04 | 分类号: | C07D495/04;A61K31/551;A61P37/08;A61P11/02;A61P19/02;A61P11/06;A61P11/00;A61P17/00;A61P37/06;A61P1/16;A61P1/00;A61P25/28;A61P21/04 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 抑制剂 本发明化合物 前列腺癌细胞 化合物药物 抗前列腺癌 自体免疫性 病毒感染 炎性疾病 抗肿瘤 制备 增殖 | ||
本发明公开了式Ⅰ所示的BRD4抑制剂,属于化合物药物领域。本发明提供的化合物对前列腺癌细胞增殖具有很好的抑制作用,本发明化合物可以用于制备抗肿瘤、自体免疫性或炎性疾病、病毒感染的药物,尤其是抗前列腺癌的药物。
技术领域
本发明属于化合物药物领域,具体涉及一种BRD4抑制剂。
背景技术
BET家族溴结构域的蛋白质BRD4蛋白含有能够结合组蛋白和其他蛋白质的乙酰化赖 氨酸残基,在调控基因转录和控制细胞生长方面起着重要作用。BRD4蛋白与调控与许多基因转录方面的大蛋白质复合物相关,包括介体、PAFc和超级伸长复合物。Jang等人的 研究表明,(Mol.Cell,2005,19,523-534).BRD4的激酶活性可直接磷酸化并活化RNA聚 合酶Ⅱ,从而调节基因的转录表达。Devaiah等人,Rroc.Nat.Acad.Sci.,USA2012,109, 6927-6932报道缺乏BRD4的细胞显示通过细胞循环的进展受影响。研究显示,人类许多疾 病都与BRD4蛋白有着密切的关系,如肿瘤、细菌性炎症。例如造血型系统肿瘤,包括淋 巴瘤、多发性骨髓瘤以及B细胞极性淋巴性白血病的模型中,通过干扰BRD4与癌基因MYC 的结合可以抑制MYC表达。
BRD4抑制剂靶向BRD4,对其进行抑制,在抗癌和抗炎以及多个领域有着极大的价值,已引起了各大制药公司和科研机构的极大关注。如2013年,Hernando博士发现BRD4 在黑色素瘤细胞中过度表达并维持肿瘤细胞增殖,当其表达受到抑制时则会极为明显地延缓肿瘤细胞的生长速度。陈翀,BRD4抑制剂GSK525762A对急性B淋巴细胞白血病细 胞增殖和凋亡的影响及可能机制,全国淋巴肿瘤诊治进展研讨会,2014表明BRD4抑制 剂可以抑制急性B淋巴细胞白血病细胞的增殖并促进其凋亡。倪萍等,BRD4抑制剂JQ1 抑制非小细胞肺癌生长的研究,《南京医科大学学报(自然科学版),2015年08期,研究 表明BRD4抑制剂可以抑制非小细胞肺癌的生长。目前,能阻断赖氨酸乙酰化物与BRD4 特异性结合的小分子化合物逐渐成为研究的热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种BRD4抑制剂。
一种式(Ⅰ)所示化合物、或溶剂合物、或药学上可接受的盐
其中,A环表示5~6元芳环或芳杂环,R1表示A环上的0~3个取代基;
R1选自氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、取 代芳基、取代杂芳基、C3-C8杂环烷基、-(CH2)mO(CH2)nH、-(CH2)mCO(CH2)nH、 -(CH2)mSO2(CH2)nH、-(CH2)mCO2(CH2)nH-(CH2)mCONH(CH2)nH、-(CH2)mNH(CH2)nH、 -(CH2)mSO2NH(CH2)nH、
m、n分别独立地选自0~5整数;
R4选自氢、-C(=O)Ra、-Ra-OH、
M为含有氮原子的3~7元环,R5表示M环上的0~3个取代基
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