[发明专利]一种制备瓜德希他滨及其中间体的方法

权利要求书

1.一种制备化合物I-4及其药用盐的方法，所述方法包括在有效得到化合物I-4的时间和条件下，在催化剂A的作用下与2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺或者在有机碱的作用下与2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺反应，使化合物I-A先转化为中间体I-5-A，再与I-B在催化剂B作用下连接，最后经氧化剂氧化后转化为I-4化合物；或者在催化剂A的作用下与2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺或者在有机碱的作用下与2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺反应，使式1-B所示化合物先转化为中间体I-5-B，再与I-A在催化剂B作用连接，最后经氧化剂氧化后转化为I-4化合物：

；

其中所述的2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1～3:1，所述的催化剂A选自三氟乙酸吡啶鎓、盐酸咪唑鎓、1H-四氮唑、5-苄硫基四氮唑、4,5-二氰基咪唑(DCI)和三甲基氯硅烷，所述的催化剂A的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1～2:1；其中所述的2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1～2:1，所述的有机碱选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、N,N-二甲氨基吡啶、咪唑，所述的有机碱的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1～2:1。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的2-氰基乙基-N,N,N',N'-二异丙基亚磷酰二胺的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1.5:1，所述催化剂A为三氟乙酸吡啶鎓和1H-四氮唑，其用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1.2:1。

3.根据权利要求1所述的方法，所述的2-氰基乙基-N,N-二异丙基氯代亚磷酰胺的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1.2:1，所述的有机碱为N,N-二异丙基乙胺，其用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1.3:1。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的I-B或I-A的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为0.6～1.2，所述催化剂B选自三氟乙酸吡啶鎓、盐酸咪唑鎓、1H-四氮唑、5-苄硫基四氮唑、4,5-二氰基咪唑(DCI)和三甲基氯硅烷，所述的催化剂B的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为0.8～1.5:1，所述的氧化剂选自过氧叔丁醇、过氧化氢、单质碘及其上述氧化剂的溶液。

5.根据权利要求1所述的方法，所述的I-B或I-A的用量相对于I-A或I-B的摩尔比为0.9，所述的催化剂B为三氟乙酸吡啶鎓和1H-四氮唑，其用量相对于I-A或I-B的摩尔比为1:1，所述的氧化剂为过氧叔丁醇的癸烷溶液。