[发明专利]一种制备瓜德希他滨及其中间体的方法

说明书

本发明公开了一种制备瓜德希他滨及其中间体的方法。本发明以N‑异丁酰基‑3′‑[1‑(1‑氟‑1,1‑二异丙基硅氧基)‑1,1‑二异丙基硅氧基]‑2′‑脱氧鸟苷和5‑氮杂‑4‑(N,N‑二甲氨基甲叉基)氨基‑5'‑(4,4'‑二甲氧基三苯基)‑2'‑脱氧胞苷为原料，通过磷试剂在相应催化剂作用下连接，随后依次脱除酸敏感保护基、硅保护基和碱敏感保护基得到目的产物。两种原料的连接反应采用“一锅法”完成，操作简单、条件温和、产率高重复性好；各脱保护步骤反应时间短，选择性高，副产物较少。本发明所提供的制备方法工艺简单，成本较低，反应条件温和容易控制，生产过程安全可靠，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及医药瓜德希他滨及其中间体的制备方法，具体涉及一种制备瓜德希他滨的方法。

背景技术

下面关于与本发明相关的背景介绍用于帮助对本发明的理解，但不应被认为是本发明的已有技术。所有引用的出版物都被全文参考。

DNA的甲基化过程在大多数哺乳动物细胞内存在。DNA甲基化在基因表达，染色质稳定性和遗传印迹中起重要作用(Biomarker Research,2017,5:1-8)。DNA 甲基化能够关闭某一些基因的活性，导致染色质结构、DNA构象以及DNA与蛋白质的相互作用方式的变化，进而调控基因的表达。DNA甲基转移酶(DNMTs) 维持着细胞内DNA甲基化正常进行，将甲基化标签从亲代链复制到子代链 (Epigenomics,2015,7:247-65)。DNA甲基转移酶以S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM) 作为甲基来源(Cell,2012,150:12-27)，将DNA中的CG两个核苷酸的胞嘧啶选择性地添加甲基，产生5-甲基胞嘧啶。DNA的甲基化过程对于哺乳动物细胞内维持基因的正常表达是非常重要的(Hum Mol Genet,2001,10(7):687-692；Nature, 2004,429(6994):900-903；J Cell Biol,2001,153(4):773-784)，高甲基化修饰可使肿瘤抑制基因表达缺失，导致细胞癌变。这种DNA高甲基化修饰被发现大量存在于骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓系白血病(AML)和慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)疾病中。这种DNA高甲基化修饰造成的癌变不同于肿瘤抑制基因的突变或缺失，可以通过抑制DNA甲基化过程来逆转。

骨髓增生异常综合征是一种起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病。髓系细胞分化以及发育异常是该病的特点，常常表现为无效造血、难治性血细胞减少、造血功能衰竭。多数MDS病例以进行性的骨髓衰竭为特征，并向急性髓系白血病转化。阿糖胞苷(azacitidine)和地西他宾(decitabine)是两种DNA甲基转移酶抑制剂，被美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品局(EMA)批准用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)和低爆发数(＜30％)急性骨髓性白血病 (AML)(Leukemia,1995；9(6):1032-1038；Cancer Res,1984；44(12):5505-5510)。经过多年的临床上的研究和使用，血浆半衰期较短成为这两种药物最大的缺点。

瓜德希他滨(guadecitabine)是一种由Astex公司研发的第二代新型DNA甲基化抑制剂，其在体内的活性代谢物是地西他滨。该药物较地西他滨更为稳定，药代动力学和药效学性质均比地西他滨更佳(Washington,D.C.:104th Annu Meet Am Soc Cancer Res(AACR),2013；Chicago:103rd Annu Meet Am Soc Cancer Res (AACR),2012)。在体内磷酸酯酶和其他酶的作用下，瓜德希他滨分子中的磷酸二酯键逐渐水解，可以抵抗胞苷脱氨酶的瞬间降解，与母体药物相比较延长了血浆半衰期。瓜德希他滨用于治疗高风险骨髓增生异常综合征(MDS)和急性骨髓性白血病(AML)，目前处于Ⅱ/Ⅲ期临床研究阶段。

Redkar报道了如下合成SGI-110的方法(AACR Annual Meeting 2012,Chicago,IL,2012.)，其将化合物生产的规模从500mg增加到1kg：