[发明专利]右旋羟氧吡醋胺肠溶颗粒及其制备方法

说明书

本发明提供了一种右旋羟氧吡醋胺肠溶颗粒，以特定结晶形式右旋羟氧吡醋胺为活性成分，辅以特定比例的预胶化淀粉、海藻酸钠、邻苯二甲酸醋酸纤维素等辅料用流化床制粒法，制得右旋羟氧吡醋胺颗粒在胃中溶出较少，主要在肠液中崩解释放，减少了右旋羟氧吡醋胺在胃中溶出所带来的药物被胃酸分解而造成的副作用。本发明制备方法简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及右旋羟氧吡醋胺制剂，具体涉及一种右旋羟氧吡醋胺颗粒及其制备方法。

背景技术

羟氧吡醋胺是1987年上市的新型中枢神经系统药物，其可促进学习，增强记忆力，保护受损神经细胞。临床上羟氧吡醋胺最常用的就是改善多种认知功能障碍，如老年患者手术麻醉后认知功能障碍(POCD)、神经外科病人的脑损伤继发神经功能缺失、癫痫患者未受损脑组织的重建与恢复神经功能、轻度及中度阿尔茨海默病引发的智力损伤以及改善儿童脑性瘫痪患者的脑功能等。此外，羟氧吡醋胺还用于治疗血管性痴呆和急性脑梗死。研究表明，羟氧吡醋胺右旋体(右旋羟氧吡醋胺，CAS 68252-28-8)在改善认知功能障碍方面疗效较差，却在镇静、抗癫痫领域有特殊的生物学活性，并且其毒性低，药物安全范围大，有望成为现有的高毒性抗癫痫类药物的替代品。常用的口服固体制剂制备工艺为首先将药物进行粉碎及过筛，与其他组分(如各种辅料)混合均匀后制粒，然后根据相应的制剂类型制备成胶囊剂或片剂等。大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效。固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解，然后到达特定的部位(如小肠)才能吸收。右旋羟氧吡醋胺分子内含有酰胺键，可水解成羧酸及氨或胺，酸、碱、热均可加速其水解。由于右旋羟氧吡醋胺在胃中不稳定，随着胃中药物滞留时间的延长，药物被胃酸分解的量逐渐增加，从而导致肠道有效吸收药物量降低，造成药理学效应不稳定，还增加了用药安全性风险。

发明内容

根据本发明的第一方面，本发明的目的在提供一种肠溶右旋羟氧吡醋胺颗粒。

为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案。

本发明所述的右旋羟氧吡醋胺颗粒中含有以重量百分比计的72-88份结晶形式右旋羟氧吡醋胺、3-15份的预胶化淀粉、5-10份海藻酸钠和1-10份的邻苯二甲酸醋酸纤维素。

上述右旋羟氧吡醋胺颗粒，其中所述的结晶形式的右旋羟氧吡醋胺使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射谱在反射角2θ在衍射角度2θ为12.6±0.2°、14.04±0.2°、15.1±0.2°、16.66±0.2°、17.54±0.2°、19.42±0.2°、20.68±0.2°、21±0.2°、22.16±0.2°、23.46±0.2°、25.36±0.2°、26.08±0.2°、26.5±0.2°、30.26±0.2°、30.46±0.2°、30.96±0.2°、31.28±0.2°处有衍射峰。

上述所述的结晶形式的右旋羟氧吡醋胺的制备方法，采用以下步骤：

用乙酸乙酯将右旋羟氧吡醋胺以浓度30mg/mL-70mg/mL溶解，加盖密封，在温度为20-32℃以200-350r/min的速度搅拌22-25h，过滤，将滤液静置挥发结晶，收集晶体，在40-75℃、相对湿度为15-30％的条件下干燥3-6h，得到结晶形式的右旋羟氧吡醋胺。

根据本发明的第二方面，本发明的目的在于提供上述右旋羟氧吡醋胺颗粒的制备方法。为了有效地保证右旋羟氧吡醋胺颗粒的质量，同时保持相对较低的成本，本发明选用流化床制粒法，具体参照药用流化床制粒机JB/T20014-2011以及高等教育出版社潘卫三主编2006版《工业药剂学》。研究中发现，采用流化床一步制粒法制备右旋羟氧吡醋胺颗粒也同样存在缺陷，工艺控制不好会使物料粉末不易达到流化状态，引起堵塞喷嘴和过滤袋，同时还可能造成制得的颗粒有色斑或粒径偏大，分布不均匀，从而影响药物的溶出和吸收。