[发明专利]罗沙司他中间体的制备方法

权利要求书

1.一种制备式VI所示化合物的方法，该方法包括：

在溶剂存在下，将式IV所示化合物与卤化剂进行卤化反应，制备得到式V所示化合物；

在催化剂、碱及溶剂存在下，将式V所示化合物，与甲基化试剂进行甲基化反应，制备得到式VI所示化合物；

其中：

式IV、式V与式VI中，R代表氢、C₁-C₄烷基或C₂-C₄烯基，X代表Br；

卤化反应中，卤化反应的溶剂选自二氯甲烷，卤化剂选自N-溴代丁二酰亚胺；

甲基化反应中，甲基化试剂选自甲基硼酸或三甲基环三硼氧烷中至少一种，甲基化反应催化剂选自Pd(OAc)₂，甲基化反应的碱选自七水合磷酸钾或二水合氟化钾中至少一种，甲基化反应的溶剂选自甲苯；所述甲基化反应时，进一步包括配体存在，所述配体选自三环己基膦。

2.根据权利要求1所述的方法，其中：

R代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或烯丙基。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，式IV所示化合物与卤化剂的摩尔比例为1：1.0～1.5；式IV所示化合物与卤化反应的溶剂的质量体积比为1：8～20g/ml。

4.根据权利要求3所述的方法，其中：式IV所示化合物与卤化剂的摩尔比例为1：1.05；式IV所示化合物与卤化反应的溶剂的质量体积比为1：10g/ml。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中：

R代表甲基；

式IV所示化合物与卤化剂的摩尔比例为1：1.0～1.5，式IV所示化合物与卤化反应的溶剂的质量体积比为1：8～20g/ml。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，甲基化试剂为三甲基环硼三氧烷或甲基硼酸；甲基化反应的碱为七水合磷酸钾或二水合氟化钾。

7.根据权利要求1或2所述的方法，其中，满足以下至少一项：

式V所示化合物与催化剂的摩尔比例为1：0.05～0.2；和/或

式V所示化合物与配体的摩尔比例为1：0.1～0.4；和/或

式V所示化合物与甲基化试剂的摩尔比例为1：2～8；和/或

式V所示化合物与碱的摩尔比例为1：1～8；和/或

式V所示化合物与溶剂的质量体积比为1：6～30g/ml。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，满足以下至少一项：

式V所示化合物与催化剂的摩尔比例为1：0.1；和/或

式V所示化合物与配体的摩尔比例为1：0.2；和/或

式V所示化合物与碱的摩尔比例为1：5；和/或

式V所示化合物与溶剂的质量体积比为1：26g/ml。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其中：

甲基化试剂为三甲基环三硼氧烷，催化剂为Pd(OAc)₂，碱为七水合磷酸钾，溶剂为甲苯，配体为三环己基膦，式V所示化合物与催化剂的摩尔比例为1：0.1，式V所示化合物与甲基化试剂的摩尔比例为1：2，式V所示化合物与碱的摩尔比例为1：5，式V所示化合物与溶剂的质量体积比为1：26g/ml；或者，

甲基化试剂为甲基硼酸，催化剂为Pd(OAc)₂，碱为七水合磷酸钾，溶剂为甲苯，配体为三环己基膦，式V所示化合物与催化剂的摩尔比例为1：0.2，式V所示化合物与甲基化试剂的摩尔比例为1：6，式V所示化合物与碱的摩尔比例为1：5，式V所示化合物与溶剂的质量体积比为1：26g/ml；或者，

甲基化试剂为甲基硼酸，催化剂为Pd(OAc)₂，碱为二水合氟化钾，溶剂为甲苯，配体为三环己基膦，式V所示化合物与催化剂的摩尔比例为1：0.1，式V所示化合物与甲基化试剂的摩尔比例为1：6，式V所示化合物与碱的摩尔比例为1：5，式V所示化合物与溶剂的质量体积比为1：26g/ml。