[发明专利]罗沙司他中间体的制备方法

说明书

本发明提供了罗沙司他(Roxadustat)中间体的制备方法。具体地说，本发明提供了罗沙司他中间体4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基‑3‑异喹啉羧酸酯的制备方法，其包括在溶剂存在下，将4‑羟基‑1‑氢‑7‑苯氧基‑3‑异喹啉羧酸酯与卤化剂进行卤化反应，制备得到4‑羟基‑1‑氯/溴/碘‑7‑苯氧基‑3‑异喹啉羧酸酯，进一步在催化剂、碱及溶剂存在下进行甲基化反应，制备得到4‑羟基‑1‑甲基‑7‑苯氧基‑3‑异喹啉羧酸酯。本发明的制备方法，原料易得，工艺路线成熟可控，反应收率高，故而利于原料药的工业化生产。

技术领域

本发明是关于用于治疗慢性贫血药物罗沙司他(Roxadustat)中间体的一种制备方法。

背景技术

罗沙司他(Roxadustat)的化学名为N-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，其结构式为：

罗沙司他(Roxadustat)是由美国FibroGen公司原研、目前与阿斯利康公司合作开发的口服低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶抑制剂，可用于慢性贫血的治疗，代号FG-4592。目前原研III期多中心临床中，2017年10月31日用于曾经接受过或没有接受过ESAs(红细胞生成刺激剂)治疗的慢性肾病腹膜透析患者贫血的日本III期释放阳性结果。

现有制备Roxadustat或其关键中间体的相关技术主要有：

方法1)：原研公司在WO2004108681A1、CN102718708A、CN102977015A中公开了以下制备方法：

方法2)：浙江贝达公司在WO2013013609、CN104024227A中公开了以下制备方法：

方法3)：原研公司在WO2014014834、WO2014014835、CN103435546A中公开了以下制备方法：

方法4)：苏州明锐医药科技有限公司在CN 104892509A中公开了以下制备方法：

方法5)：上海勋和医药科技有限公司在CN 106478503 A中公开了以下制备方法：

方法6)：上海勋和医药科技有限公司在CN106478504A中公开了以下制备方法：

以上现有技术制备Roxadustat的方法的难点之一在于关键中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯(式VI)的制备：

然而，上述方法1)中，在制备中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯时，使用溴氧化磷进行溴化，放大生产安全风险高，进一步的甲基化步骤使用正丁基锂和碘甲烷的方法制备，大规模生产安全风险高，且收率较低。

上述方法2)中，在制备中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯时，使用三氯氧磷进行氯化，放大生产安全风险高；甲基化方法使用钯催化剂、甲基硼烷制备(三甲基硼，四三苯基膦钯，碳酸钾，1,4-二氧六环做溶剂)，收率低，且三甲基硼烷是危险品，容易自燃，不利于工业放大。

上述方法3)中，在制备中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉羧酸酯时，使用胺的还原实现引入甲基的方法，其中使用多次保护及脱保护，反应步骤冗长，且脱保护需要加氢获得，制备过程相对繁琐，需要使用特殊加氢设备，制备成本高。