[发明专利]一种薯蓣皂素醚的制备方法

说明书

本发明公开一种薯蓣皂素醚的制备方法，属于有机化学领域，包括以下步骤：S1.薯蓣皂素A和化合物B生成中间体C；S2.中间体C水解得到目标产物薯蓣皂素醚Ⅰ。本发明采用的工艺路线步骤少，反应简单，单步转化率高，原料价廉易得，反应条件温和，两步总收率达到85%以上，适用于工业化大规模生产。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种薯蓣皂素醚的制备方法。

背景技术

甾体化合物普遍存在于动植物组织内。药用甾体化合物可以通过全合成或者对天然甾体物质的降解和官能团的转化而获得，过去主要从动植物体内提取，现已逐渐由人工方法合成。甾体药物的发现及成功合成是近半个世纪以来医药工业取得的最引人注目的两大成就之一，甾体药物也成为仅次于抗生素的第二大类药物。甾体药物是人体内源性药物，对维持人体健康有着不可替代的作用，具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克的药理作用，能够改善蛋白质代谢、恢复和增强体力以及利尿降压等。随着技术的发展，还可能延伸至一些新的治疗领域。

整合膜蛋白(IMPs)是关键的细胞组件之一，起着调控细胞质与外界环境，以及不同细胞室之间的物质转运和信号传递作用，目前超过半数的药物分子都是以整合膜蛋白为靶标分子。由于其生物大分子的结构特性，天然状态的IMPs显示出疏水的性质，需要引入活性助剂提取来自脂质双层的IMPs并保持其在原生溶液中蛋白质的状态。科研人员通过设计非离子洗涤剂来解决这个问题，例如十二烷基-b-D-麦芽糖苷(DDM)和辛基-b-D-葡萄糖苷(OG)等，但是在使用这些试剂后会导致膜蛋白变性，破坏了膜蛋白的原有性质，为了克服这个缺点，人们一直在积极的尝试不同的策略来开发新的IPMs药物分子来解决这个问题。

基于薯蓣皂苷设计的分子(GDN)既具有甾体结构的刚性，又有糖类化合物的亲水性质，临床研究证明GDN能够很好的将IMPs从脂质双层中提取出来并保持原生溶液中蛋白质的状态，而且能够使IMPs维持20多天的时间而不发生蛋白变性。薯蓣皂素醚就是一种基于GDN膜蛋白药物设计的重要分子结构之一，对其进行高效的合成工艺开发，可以促进其在药物工业中的快速应用，同时对类似结构分子的大规模制备提供借鉴意义。

关于基薯蓣皂素醚的合成，Chem.Eur.J.2012,18,9485–9490报道了类似化合物的实验室小批量合成方法。所采用的工艺路线如图1所示，以薯蓣皂素和重氮乙酸乙酯在四氢呋喃中进行醚化，然后用四氢铝锂将乙酯还原，得到的2-羟乙基薯蓣皂素醚再用大大过量的三苯基膦和四溴化碳溴代，溴代物再和丙二酸二乙酯进行缩合，得到的中间体用四氢铝锂还原得到终产品。该方法存在以下缺陷：

(1)重氮化试剂不稳定，受热易分解、爆炸，存在很大的安全风险；

(2)重氮乙酸乙酯和薯蓣皂素在三氟化硼乙醚的催化下进行的醚化反应进度非常缓慢，平均一周的时间反应才能进行一半，转化率较低；

(3)使用过量三苯基膦和四溴化碳，三苯基膦和四溴化碳价格昂贵，生成的副产物三苯氧膦难以除去；

(4)两次使用四氢铝锂还原，存在巨大的安全风险，不符合环保要求；

(5)每一步反应产物均需柱层析纯化，操作繁琐，周期较长。

发明内容

为了解决上述现有技术存在的安全风险高、反应效率低、原料昂贵、副产物不易出去以及生产周期长的缺陷，本发明提供一种薯蓣皂素醚的制备方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种薯蓣皂素醚的制备方法，技术路线如下结构式所示：结构式中X包括碳、氧、硫、氮中的一种或者几种的组合，n为自然数；

包括以下步骤：

S1.薯蓣皂素A和化合物B生成中间体C；

S2.中间体C水解得到目标产物薯蓣皂素醚Ⅰ。