[发明专利]一种从仙鹤草中提取的天然产物Agrimonolide（Ⅰ）消旋体的合成工艺

说明书

本发明属于化学合成领域，具体涉及植物仙鹤草中提取的天然产物6，8‑二羟基‑3‑(4’‑甲氧基苯乙基)异色满‑1‑酮(dl‑Agrimonolide(I))的全合成方法。该方法由商业途径购买的4‑氯间苯二酚经七步反应合成植物仙鹤草中提取的天然产物6，8‑二羟基‑3‑(4’‑甲氧基苯乙基)异色满‑1‑酮(dl‑Agrimonolide(I))。

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及植物仙鹤草中提取的天然产物6，8-二羟基-3-(4’-甲氧基苯乙基)异色满-1-酮(dl-Agrimonolide(I))的全合成方法。该方法由商业途径购买的4-氯间苯二酚经七步反应合成天然产物6，8-二羟基-3-(4’-甲氧基苯乙基)异色满-1-酮(dl-Agrimonolide(I))。

背景技术

Agrimonolide(I)是从仙鹤草中分离提取得到的异香豆素类化合物。1968年Arakawa等人确定了天然产物Agrimonolide(I)的绝对构型为S构型。目前已分离得到包括Agrimonolide(I)在内的异香豆素类仙鹤草内酯及其糖苷化衍生物共计7 种天然产物。现代药理学研究表明，这类仙鹤草内酯具有多方面的药理活性，其中以Agrimonolide(I)的药理作用最为突出。目前研究已发现该化合物具有良好的降血糖、保肝解毒、抗炎和抗肿瘤作用。虽然Agrimonolide(I)具有多种药理学作用，但是在其化学合成方面却一直没有取得新进展。目前对该天然产物的手性合成尚未见有报道，而仅有一篇文献对其外消旋体的化学合成进行了报道(Yamato M，Hashigaki K.Synthesis of dl-agrimonolide(constituentof rhizome of agrimonia pilosa ledeb)[J].Chem Pharm Bull，1976，24(2)：200-203.)。

发明内容

为制备从仙鹤草中提取的活性天然产物Agrimonolide(I)，本发明所述合成方法与文献已经报道方法相比路线较短，整体产率大幅提高。本发明的目的是为了解决Agrimonolide(I)消旋体全合成产率较低的问题。本发明关键技术为通过微波反应技术实现了从(Z)-2，4-二苄氧基-6-(1”-羧基-4”-(4’-甲氧基苯基)丁基-1”-烯基) 苯甲酸一步得到分子内合环中间体6，8-二苄氧基-3-(4’-甲氧基苯乙基)异色满-1- 酮，合成步骤缩短同时大幅提高了目标产物的合成效率，也为未来其衍生物的合成提供了参考依据。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

从仙鹤草中提取的天然产物Agrimonolide(I)消旋体(8)的结构如附图1 所示：

本发明的合成路线如附图2所示：

在本发明的合成路线中，以4-氯间苯二酚(1)为原料在碘甲烷和碳酸钾的条件下对2位和4位的羟基进行甲基保护得到2，4-二甲氧基氯苯(2)。该中间体在二异丙基胺基锂的作用下和丙二酸二乙酯的阴离子反应得到2-(2’-乙氧基乙酰基)-4，6-二甲氧基苯甲酸乙酯(3)。接着该中间体在路易斯酸(三氯化铝和三溴化铝)的作用下脱去保护基得到2-(2’-乙氧基乙酰基)-4，6-二羟基苯甲酸乙酯(4)。在碳酸钾存在的条件下对酚羟基进行苄基保护得到2，4-二苄氧基-6-(2’-乙氧基乙酰基)苯甲酸乙酯(5)。所得中间体经斯陶伯缩合反应得到(Z)-2，4-二苄氧基-6-(1”- 羧基-4”-(4’-甲氧基苯基)丁基-1”-烯基)苯甲酸(6)。该中间体加入微波管内，随后加入一定比例的1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)的N，N-二甲基甲酰胺溶液，在微波加热条件下反应得到分子内合环产物6，8-二苄氧基-3-(4’-甲氧基苯乙基)异色满-1-酮(7)。最后经氢气钯碳脱除苄基得到目标产物6，8-二羟基-3-(4’-甲氧基苯乙基)异色满-1-酮(8)。