[发明专利]一种多肽原料N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸的制备方法在审
| 申请号： | 201811078694.5 | 申请日： | 2018-09-17 |
| 公开（公告）号： | CN109134314A | 公开（公告）日： | 2019-01-04 |
| 发明（设计）人： | 徐红岩;李仲才;付等良;朱银;张家宝;曹世团 | 申请（专利权）人： | 吉尔生化（上海）有限公司;上海吉尔多肽有限公司 |
| 主分类号： | C07C269/04 | 分类号： | C07C269/04;C07C271/22;C07C227/18;C07C229/22 |
| 代理公司： | 上海浦东良风专利代理有限责任公司 31113 | 代理人： | 张劲风 |
| 地址： | 201203 上海市浦东*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 苏氨酸 叔丁基 芴甲氧羰基 制备 苏氨酸甲酯盐酸盐 多肽 琥珀酰亚胺碳酸酯 二氯甲烷 氯化亚砜 密封反应 氢氧化钠 升温反应 甲酯溶 洗涤酸 异丁烯 油状物 芴甲基 溶剂 丙酮 滴加 加浓 甲醇 甲酯 碱液 硫酸 萃取 悬浮 浓缩 | ||
1.一种多肽原料N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸的制备方法，其特征是：包括以下步骤：
第一步，苏氨酸悬浮于甲醇中，降温滴加氯化亚砜，然后升温到60℃反应，反应好之后浓缩除去溶剂，得到苏氨酸甲酯盐酸盐；
第二步，苏氨酸甲酯盐酸盐溶于二氯甲烷中，通入异丁烯，加浓硫酸，密封反应两天，处理，得到油状物O-叔丁基苏氨酸甲酯；
第三步，O-叔丁基苏氨酸甲酯溶于水和丙酮中，加入氢氧化钠水溶液使pH值在11-12之间，反应好得到O-叔丁基苏氨酸的溶液，加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺碳酸酯，用碱液维持反应体系pH值8-9之间，反应好之后，洗涤酸化萃取，处理得到最终产品N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种多肽原料N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸的制备方法，其特征是：第一步，苏氨酸悬浮于甲醇中，苏氨酸和甲醇的重量比为1:7~10，降温到T＜-5℃时开始滴加氯化亚砜，并保持体系温度始终小于0℃，4-6小时滴加完毕，苏氨酸和氯化亚砜的质量比是1:1.2-1.6，然后升温到60℃反应4-6小时，TLC检测反应结束，反应好之后减压浓缩除去溶剂，得到油状物苏氨酸甲酯盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的一种多肽原料N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸的制备方法，其特征是：第二步，油状物苏氨酸甲酯盐酸盐溶于二氯甲烷中，油状物苏氨酸甲酯盐酸盐和二氯甲烷质量比为1:5~7，通入异丁烯，油状物苏氨酸甲酯盐酸盐和异丁烯的质量比为1:2~3，加浓硫酸，油状物苏氨酸甲酯盐酸盐和浓硫酸的质量比为：1:0.1~0.2，密封反应两天，TLC检测反应结束，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次，减压浓缩得到油状物O-叔丁基苏氨酸甲酯。
4.根据权利要求1所述的一种多肽原料N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸的制备方法，其特征是：第三步，油状物O-叔丁基苏氨酸甲酯溶于水和丙酮中，油状物O-叔丁基苏氨酸甲酯和丙酮的质量比为1:2.5~4，丙酮和水的质量比为9~11:1，加入2N的氢氧化钠水溶液使pH值在11-12之间，温度维持在20-25℃，反应3小时，反应好得到O-叔丁基苏氨酸的溶液，加入柠檬酸调节pH值等于8-10，加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺碳酸酯，原料O-叔丁基苏氨酸和9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺碳酸酯的摩尔比为1:0.65~0.8，用碳酸钠碱液维持反应体系pH值8-9之间，反应好之后，洗涤酸化萃取，处理得到最终产品N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸。
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