[发明专利]一种多肽原料N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种多肽原料N‑芴甲氧羰基‑O‑叔丁基苏氨酸的制备方法，主要解决原工艺中的复杂性，周期长，三废多，成本高，危险性高等技术问题。本发明制备方法包括以下步骤：第一步，苏氨酸悬浮于甲醇中，降温滴加氯化亚砜，然后升温反应后浓缩除去溶剂得到苏氨酸甲酯盐酸盐；第二步，苏氨酸甲酯盐酸盐溶于二氯甲烷中，通入异丁烯，加浓硫酸密封反应处理得到油状物O‑叔丁基苏氨酸甲酯；第三步，O‑叔丁基苏氨酸甲酯溶于水和丙酮中，加入氢氧化钠使pH=11‑12，反应好得到O‑叔丁基苏氨酸的溶液，加入9‑芴甲基‑N‑琥珀酰亚胺碳酸酯，用碱液维持反应体系pH=8‑9，反应后洗涤酸化萃取，处理得到最终产品N‑芴甲氧羰基‑O‑叔丁基苏氨酸。

技术领域

本发明涉及一种多肽原料N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸的制备方法。

背景技术

N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸是合成多肽特别是固相合成多肽的重要中间体，N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸的制备一般的方法为：1，溴化镁脱除法，在四面体快报【Tetrahedron Letters; vol. 38; nb. 23; (1997); p. 4025 – 4028】描述，先做成FMOC-THR(TBU)-OSEM(N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸三甲基硅烷乙氧基酯)，然后脱除SEM基团得到N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸，成本较高。2，皂化脱除法，在有机化学杂志【Journal of Organic Chemistry; vol. 56;nb. 10; (1991); p. 3447 – 3449】中描述，先做成FMOC-THR(TBU)-OME（N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸甲酯），然后脱除甲酯得到N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸，收率低，光学纯度低。3，现有的N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸的制备方法为：第一步，苏氨酸悬浮于甲醇中，降温滴加氯化亚砜，然后自然升温反应，反应好之后浓缩除去溶剂，得到苏氨酸甲酯盐酸盐；第二步，苏氨酸甲酯盐酸盐溶于水中，通过碱液调节PH在8-9之间，然后加入氯甲酸苄酯和乙酸乙酯反应，反应好之后分层，乙酸乙酯层处理浓缩得到中间体苄氧羰基苏氨酸甲酯；第三步，苄氧羰基苏氨酸甲酯溶解于二氯甲烷中，滴加浓硫酸，加入异丁烯，密封反应两天，处理得到中间体N-苄氧羰基-O-叔丁基苏氨酸甲酯；第四步，中间体N-苄氧羰基-O-叔丁基苏氨酸甲酯溶于水和丙酮中，加入2N的氢氧化钠水溶液使pH值在11-12之间，反应好处理得到N-苄氧羰基-O-叔丁基苏氨酸；第五步，N-苄氧羰基-O-叔丁基苏氨酸溶于甲醇中，加入催化剂钯炭，通氢气，反应好处理得到O-叔丁基苏氨酸；第六步，O-叔丁基苏氨酸溶于水和丙酮中，用碱液调节pH值8-9之间，加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺碳酸酯，反应好处理得到最终产品N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸，总收率在45-48%。整体步骤多，产率低，并且用到了易自燃的钯炭，易爆炸的氢气，成本和危险性均高。

发明内容

本发明技术目的在于克服原工艺中的复杂性，周期长，成本高，收率低，光学纯度低等技术问题，提供了一种多肽原料N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸的制备方法，该方法简单易控制，反应周期较短，收率高，成本低，光学纯度高，适宜于规模化生产。

为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种多肽原料N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

第一步，苏氨酸悬浮于甲醇中，降温滴加氯化亚砜，然后升温到60℃反应，反应好之后浓缩除去溶剂，得到苏氨酸甲酯盐酸盐；

第二步，苏氨酸甲酯盐酸盐溶于二氯甲烷中，通入异丁烯，加浓硫酸，密封反应两天，经后处理得到油状物O-叔丁基苏氨酸甲酯；

第三步，O-叔丁基苏氨酸甲酯溶于水和丙酮中，加入氢氧化钠水溶液使pH值在11-12之间，反应好得到O-叔丁基苏氨酸的溶液，加入9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺碳酸酯，用碱液维持反应体系pH值8-9之间，反应好之后，洗涤酸化萃取，处理得到最终产品N-芴甲氧羰基-O-叔丁基苏氨酸。