[发明专利]一种用于心血管疾病的药物组合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种用于治疗心血管疾病的丹参提取液的制备方法，其使用改良的澄清剂法处理水提后的丹参药材，采用酸法、活性炭除去提取液中的蛋白质、鞣质等杂质，在碱性条件下转化制备含高浓度丹参素的丹参提取物。本发明还涉及将制备丹参提取液过程中使用的乙醇回收精馏再次利用的方法，经过四次回收的乙醇制备的丹参提取液仍旧符合药品上市标准，在节约了制备成本的同时实现了环保节能目标。本发明还涉及用所述丹参提取液制备丹参‑川芎嗪注射液的方法，并提供其在制备心血管治疗药物中的用途。

技术领域

本发明属于中药组合物制备技术领域，具体地说是一种含有丹参提取液的中药组合物的制备方法。

背景技术

心脑血管疾病，典型的包括冠心病、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、脑痴呆和脑出血，是一种严重威胁人类尤其是中老年人健康的常见病。根据《中国心血管病报告2017》的记载，中国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段。推算心血管病现患人数2.9亿，其中脑卒中1300万，冠心病1100万，肺原性心脏病500万，心力衰竭450万，风湿性心脏病250万，先天性心脏病200万，高血压2.7亿。心血管病死亡占居民疾病死亡构成40％以上，居首位，高于肿瘤及其他疾病。

丹参素是中药丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)的水溶性成分，是丹参主要活性成分之一。天然丹参素是右旋体，具有扩张冠状动脉，控制血小板聚集、提高微循环等药理作用(上海第二医科大学学报，1990年，第10卷第3期：第208-211页；中西医结合杂志，1983年，第3卷第5期：第297-299页；中国药理学通报，2000年，第16卷第6期：第682-685页)。丹参素在心脑血管疾病治疗中的作用尤为突出，在临床上广泛应用于治疗心血管疾病，能够改善心功能、冠脉循环、抗凝血、改善微循环，从而治疗冠心病、心绞痛等缺血性心脏疾病(中国病理生理杂志，1989年，第5卷第2期：第65-69页)。丹参素起效快、生物利用度高，具有极高的临床价值。

川芎嗪，又称四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine,TMP)，是从中药伞形科植物川芎中提取的生物碱，是川芎的有效成分。TMP因能够治疗缺血性脑卒中而被广泛的用于心脑血管治疗领域。其治疗机制有：①抗凝作用。TMP能明显抑制LPS诱导的PAI-1蛋白及其mRNA在内皮细胞的表达(Song,et al.，Chinese Medical J.113:136，2000)；TMP低剂量时可抑制磷脂肌醇的分解和TXA₂形成，高剂量时则可通过结合糖蛋白IIb/IIIa抑制血小板聚集(Sheu,et.al.,Thromb Res.88:259,1997)。②TMP还可直接溶栓(Liu and Sylvester,Thromb Res.58:129,1990；Liu and Sylvester,Thromb Res.75:51,1994)。③TMP具有保护神经细胞的作用，可显著改善大鼠脑细胞缺血损伤，显著清楚人中性粒细胞产生的自由基(Hsiao,et al.,Planta Med.72:411-417,2006；Kao,et.al.,Neurochem Int.48:166，2006)。④TMP还作为钙通道阻滞剂，促进钾通道开发，从而抑制自由基生成，抑制炎症反应(Zhu,et al.，Eur.J.Pharmacol.510:187，2005)。

由于丹参素和川芎嗪均具有活血化瘀，溶栓促通的效果，两者具有协同效应，临床上将两者配伍使用用于治疗缺血性脑病、冠心病、心绞痛、心梗等疾病。而制备丹参素和川芎嗪组合物的关键步骤之一是丹参素的提取。丹参素主要来源于植物药丹参，现有技术中，丹参素的提取方法有水煎法、乙醇回流法、超声波法、水提醇沉法等。最常用的水提醇沉法又分为澄清剂法和石硫法，目前的澄清剂法和石硫法相比，各自的优缺点十分明显：(1)澄清剂法工艺操作简单、醇沉工艺简便，提取率相对高。但澄清剂法获得的丹参提取物杂质成分去除不彻底，可能影响用药安全性。(2)石硫法操作工艺复杂、耗时长、产率低，获得的丹参提取液中丹酚酸B杂质含量高，有较强的刺激性，在临床中会刺激用药部，使病患产生刺激感。