[发明专利]μ-阿片受体激动剂及其制备方法和在医药领域的应用

说明书

本发明提供一类μ‑阿片受体激动剂及其制备方法和在医药领域的应用，属于药物化学领域。所述μ‑阿片受体激动剂对G蛋白信号通路的选择性显著提高，不仅能表现出优异的药效作用，而且在安全性方面也得到显著改善。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类氧杂螺环类小分子化合物及其制备方法和在医药领域的应用。

背景技术

阿片类受体属于G蛋白偶联受体(GPCR)家族成员之一，在中枢神经系统中高度表达，通过中枢神经系统调控机体的一系列行为，包括痛觉、情感、应激反应等，主要有3种亚型:μ阿片受体(MOR)、δ阿片受体(DOR)、κ阿片受体(KOR)(Nature,2016,537(7619):185)。阿片受体激动剂是目前最为广泛使用的镇痛药，其中作用于μ-阿片受体(μ-opioidreceptor,MOR)的激动剂具有镇痛活性强、抗痛谱广的优点，在中度和重度疼痛治疗中具有不可替代的作用。

MOR激动剂吗啡是从罂粟中提取的天然产物，作为镇痛药治疗急性重度疼痛已经有上百年的历史，在此之后，种类繁多的吗啡衍生物和合成化合物如羟考酮、氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡诺、丁丙诺啡、芬太尼、舒芬太尼、哌替啶等作为MOR激动剂被开发成为临床用镇痛药，虽然这些MOR激动剂具有强效的镇痛作用，但所有化合物均表现出了相似的临床副作用：便秘、恶心、呕吐、镇静、呼吸抑制等，此外，这些MOR激动剂诱导的欣愉和躯体依赖极易产生成瘾性和滥用，从而引发社会性问题(Journal of Medicinal Chemistry,2013,56(20):8019-31)，MOR激动剂的长期使用还会导致镇痛耐受，需要剂量递增来控制疼痛，从而进一步增加上述的临床副作用(Anasthesiol Intensivmed NotfallmedSchmerzther.2003,38,14-26.)。

包括MOR激动剂在内的大部分GPCR激动剂除了偶联G蛋白亚基激活G蛋白信号通路外，还可以激活其它信号通路，其中激活由β-arrestin介导的信号通路影响较大，β-arrestin可以结合到活化的GPCR上，使GPCR发生受体脱敏反应，中止G蛋白信号传导；β-arrestin还可以募集胞吞蛋白，诱导GPCR内吞；与GPCR下游信号分子形成复合物，激活其它信号传导分子，如MAPK、Src等激酶。近年来研究发现，β-arrestin通路与MOR激动剂多个副作用相关，如便秘、呼吸抑制和镇痛耐受(Science 1999,286,2495-2498；J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,314,1195-1201)。因此，研发一种可选择性激活G蛋白信号通路的“偏向性”MOR激动剂药物，可降低β-arrestin介导的副作用，具有显著的临床价值和社会意义。

目前已有Trevena Inc公司申请的专利WO2012129495和江苏恒瑞医药有限公司的WO2017063509公开了一系列G蛋白偏向性MOR激动剂，两个专利所公开化合物均为氧杂螺环类衍生物，Trevena Inc公司的化合物对G蛋白信号通路的选择性有限(J.Med.Chem.2013,56,8019-8031)，而在江苏恒瑞医药有限公司的专利WO2017063509中将化合物芳基的苄位成环，化合物的Emax提高，但G蛋白信号通路的选择性仍然有限，虽然目前已经公开了一系列G蛋白偏向性MOR激动剂的专利，但仍需要开发新的具有更好的药效、选择性、药物代谢结果的MOR激动剂。

发明内容

针对现有技术的需求，发明人重新设计并合成了一类MOR激动剂，该类化合物对G蛋白信号通路的选择性显著提高。

本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，以及它们的立体异构体、互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐

其中，