[发明专利]一类1，2-二芳基苯并咪唑衍生物的制备及其应用

说明书

本发明公开了一类新型微管抑制剂一类1，2‑二芳基苯并咪唑衍生物的制备方法及其在抗肿瘤方面的应用。具有式I所示结构：

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类1，2-二芳基苯并咪唑衍生物的制备方法、活性评价及其在抗肿瘤方面的应用。

背景技术

肿瘤是目前严重威胁人类健康的疾病，致死率较高，细胞恶性增殖是其主要特征。抑制细胞恶性增殖可达到抗肿瘤的目的，细胞增殖又依赖于细胞分裂期纺锤体对细胞分裂的调控，纺锤体的形成又与微管息息相关，因此通过抑制微管的形成从而抑制细胞恶性增殖进而达到抗肿瘤的目的。根据作用靶点不同微管抑制剂可分为两大类：第一类为微管稳定剂，如紫杉醇；第二类为微管去稳剂，如秋水仙素、长春新碱、CA-4等。其中CA-4是目前已知的微管蛋白抑制剂中活性最强的化合物之一，其结构简单、高效低毒，但其水溶性差、生物利用度低、结构稳定性差，给药后很容易从顺式二苯乙烯活性结构易异构化为无药理活性相对稳定的反式结构。保持CA-4结构中两个苯环处于顺式构型是保持活性的首要条件，因此科研工作者做了大量工作对其进行结构改造，本发明基于CA-4的基本骨架及前人研究的，对CA-4进行进一步的结构改造。

咪唑是分子结构中含有两个间位氮原子的五元芳杂环化合物，咪唑环中的1-位氮原子的未共用电子对参与环状共轭，氮原子的电子密度降低，使这个氮原子上的氢易以氢离子形式离去，易发生取代反应。咪唑用作医药原料，用于制造抗真菌药、抗霉剂、低血糖治疗药、人造血浆、滴虫治疗药、支气管哮喘治疗药、防斑疹剂等，是咪唑类抗真菌药双氯苯咪唑、益康唑、酮康唑、克霉的主要原料之一。此外，用作农药原料，用于硼酸制剂的增效剂、制取杀虫剂和杀菌剂等。近年来，咪唑环越来越多的被运用于医药领域，对咪唑类化合物的研究已成为当今药物设计合成研究的热点之一。

因此，本发明以秋水仙碱作用位点为靶点，基于CA-4基本骨架进行改造，引入苯并咪唑环的刚性结构取代顺势双键，并保留CA-4结构中的两个苯环，设计合成了一系列1，2-二芳基苯并咪唑衍生物，并研究其在抗肿瘤方面的潜在价值。

发明内容

发明目的：

1.提供一类具有微管抑制作用的1，2-二芳基苯并咪唑衍生物。

2.提供一种简单高效的合成目的1所述化合物的方法。

3.提供目的1所述化合物在抗肿瘤方面的应用。

技术方案：本发明所述一类1，2-二芳基苯并咪唑衍生物，具有如式I所示结构：

其中：R¹选自：-H、-Br、-OH、-OCH₃；R²选自：-H、-Br、-CH₃、-OH、-OCH₃；R³选自：-H、-F、-Cl、-Br、-CH₃、-OH、-OCH₃、-NO₂、-SCH₃；R⁴选自：-H、-OCH₃；R⁵选自：-H、-OCH₃、-OH；R⁶选自：-H、-OCH₃；R⁷选自：-H、-OCH₃、-OH。

本发明所述一类1，2-二芳基苯并咪唑衍生物，其制备方法如下：