[发明专利]一种pH敏感性稳定控释的纳米纤维载体药及制备方法

说明书

本发明属于载体药的技术领域，提供了一种pH敏感性稳定控释的纳米纤维载体药及制备方法。该方法通过将药物分散在环糊精、聚乙烯醇、二氧化硅凝胶液中纺丝成纳米纤维，然后将纳米纤维表面结膜蚕丝蛋白，制得pH敏感性稳定控释的纳米纤维载体药。与传统方法相比，本发明的pH敏感性纳米纤维载体药，通过将药物与分散在环糊精、聚乙烯醇、二氧化硅凝胶液中纺丝成纳米纤维，有效克服了目前pH敏感控释药直接溶胀，释放过快，持久性较差的缺陷，赋予了药物良好的控释缓释性，可广泛用于靶向给药中。

技术领域

本发明属于载体药的技术领域，提供了一种pH敏感性稳定控释的纳米纤维载体药及制备方法。

背景技术

在普通给药中，由于新陈代谢和降解等作用使普通药物作用于病变部位的浓度过小，注射给药时水相的药物溶解度低等因素，影响了药物在靶向部位发挥作用。解决这类问题的方法就是开发合适的药物载体，使药物发挥作用不再仅仅依靠药物本身的性质，而是通过载体改变药物在体内的分布并将药物输送到靶器官。

近年来纳米定向技术在癌症治疗领域的应用取得了巨大的进展，例如通过将包埋、吸 附、囊封或者共价键合的方式将化疗药物与纳米载体结合，制备出载药纳米体系，以提高化 疗药物的水溶性、稳定性、药物的抗癌效果以及降低其对正常组织和器官的毒副作用。同时 实现载药纳米载体主动靶向选择性、体内血液中长循环与易进入肿瘤细胞，以及在细胞内药物的快速释放是困难的，这也已经成为纳米医药研究的热点领域。

pH敏感控释是一种智能性给药技术。pH 敏感型材料的分子内部一般都包括对H⁺ 或OH^- 敏感的基团，聚合物分子间或分子内作用力能够随着环境pH 的变化而变化，从而实现药物载体在疾病治疗中的控制释放或者靶向给药。pH敏感型药物载体中一般含有弱酸性（弱碱性）基团，基团与组织之间主要产生疏水作用、范德华力、氢键、离子间作用力4 种作用力。

目前，具有pH 敏感性的药物载体负载药物进入组织内，随着介质pH 值、离子强度的改变，这些基团发生电离，使药物载体的稳定性受到破坏，引起体积溶胀变化从而导致药物的释放。如通常肿瘤部位的pH低于正常组织，大多数实体瘤的pH值小于6.5，低于周围正常组织（pH为7.4）。pH敏感性物质如果对酸敏感，携载药物到达肿瘤部，在酸性环境释放药物，达到准确定位的效果。

目前国内外在pH敏感药物载体技术，尤其是pH敏感纳米药物载体已取得了一定成效。其中潘杰等人发明了一种pH敏感智能型纳米药物载体的制备方法（中国发明专利申请号201710558756.1），主要是一种基于聚组氨酸构型变化的三嵌段聚合物pH敏感智能型纳米药物载体的制备方法，制备出载多西紫杉醇的智能型pH敏感纳米载体TPGS3350-PHis-Folate，载体冠层中引入聚乙二醇，实现在体内血液中长循环的功能；将pH敏感材料聚(L-组氨酸)引入纳米载体结构中，使载体在不同pH下实现智能化变化：即在正常生理pH下，靶向分子叶酸将隐蔽于载体聚乙二醇冠层，关闭载体主动靶向功能；而在弱酸肿瘤组织，聚(L-组氨酸)发生质子化，其水溶性变强，隐蔽在聚乙二醇冠层下的靶向分子叶酸伸张出来，并暴露于载体的最外端，其主动靶向功能打开；载体再以叶酸受体介导的内吞途径易进入细胞；在酸性内涵体/溶酶体环境下，聚(L-组氨酸)开始逐渐解离，使药物在胞内快速释放。另外，曹青日等人发明了一种pH敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备方法（中国发明专利申请号201410416979.0），采用混酸氧化后的碳纳米管为载体，抗肿瘤药物通过π-π作用负载在碳纳米管表面，接着采用RGD偶联的壳聚糖对碳纳米管表面进一步修饰制备得到pH敏感型的碳纳米管靶向递药载体。碳纳米管载体载药量高，通过壳聚糖的修饰和RGD靶向导引的双重作用将药物传递肿瘤细胞，促进药物在低pH的肿瘤细胞环境中的释放，使药物在肿瘤组织浓度增加，杀伤肿瘤细胞，增加抗肿瘤效果，降低毒副作用。