[发明专利]一种奎宁酮衍生物的制备方法

说明书

本发明提供了一种奎宁酮衍生物的制备方法，属于医药化工领域；本发明所述方法通过将二乙醇胺衍生物为起始物料，经过氯代或者甲磺酸、与丙二酸二乙酯环合、Dieckmann Condensation、得到3‑奎宁酮衍生物。该方法生产得到的产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，工艺稳定的特点。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及奎宁酮衍生物的制备方法。

背景技术

3-奎宁酮盐酸盐化学名是1-氮杂环[2.2.2]辛-3-酮盐酸盐，是合成阿扎司琼、帕洛诺司琼、索利那新、马罗皮坦等药的重要原料；与此同时作为手性催化剂的前体，广泛应用于不对称双羟化等反应。

目前合成3-奎宁环酮盐酸盐的方法为上面合成路线所示，起始物料为4-哌啶甲酸，经过酯化、N的烷基化、Dieckmann Condensation、脱羧得到3-奎宁环酮盐酸盐。起始物料4-哌啶甲酸的价格为400元/kg，四步反应的收率约50％，总的成本较高。如果能化学合成构建哌啶环将可以大大降低生产成本。

其中第三步缩合反应需要用到强碱：钾、钠、叔丁醇钾、乙醇钠、乙醇钾等，反应需要在较高温度(≥100度)，反应过程容易发生分子间的缩合，反应收率较低(≈50％)。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出了一种奎宁酮衍生物的制备方法，该方法产物纯度高，收率高，成本低，操作简单，条件温和。

根据本发明的一个方面，本发明提出了一种制备奎宁酮衍生物(如式Ⅴ所示)的方法，包括以下步骤：

(1)将式I所示化合物、碱与有机溶剂在一定的温度下混合，再加入取代试剂，搅拌反应完毕，加水分液，蒸干溶剂，得到式Ⅱ所示化合物，

(2)丙二酸二乙酯、碱和有机溶剂混合后，加入式Ⅱ所示化合物，控制一定温度搅拌，反应完毕，加水分液，蒸干溶剂，得到式Ⅲ所示化合物，

(3)式Ⅲ所示化合物与有机溶剂冷却，加入碱，再升温至一定温度搅拌，反应完毕，蒸干溶剂，得到式Ⅳ所示化合物，

上述步骤中，所述的式Ⅱ中X可以是Cl或甲基磺酰基。

根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中有机溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、DMF、DMSO等中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中取代试剂可以为二氯亚砜、硫酰氯、甲磺酰氯、对甲本磺酰氯等中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中一定的温度为-20℃～40℃。

根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中的碱可以为吡啶、N,N’-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环、三乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中碱与式I所示化合物的摩尔比为1.0eq-5.0eq。

根据本发明的一些实施例，所述的步骤(1)中取代试剂与式I所示化合物的摩尔比为2.0eq-2.5eq。

根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中有机溶剂可以为四氢呋喃、甲苯或二氧六环。

根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中的碱可以为钠氢、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾和二氮杂二环中的至少一种。

根据本发明的一些实施例，所述的步骤(2)中碱与式Ⅱ所示化合物的摩尔比为2.0eq-3.0eq。