[发明专利]具有抗精神病作用药物化合物的不对称合成方法

权利要求书

1.通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于，其包括：分别制备通式化合物中的两个异构体如12SS或12SR和两个异构体如12RS或12RR；

其中：

通式(I)存在两个手性中心，分别在通式(I)的1-和13-位，其立体构型立体构型是R或S-构型，有如12SS或12SR，12RS或12RR四个立体异构体。

2.按权利要求1所述的制备方法，其特征在于，按如下合成路线制备所述的异构体12SS或12SR：

其中：

P选自H、Bn、PMB、TMS、TBS、TBDPS、TES、4-MeO-C₆H₄O；

X_N选自如下所示的具有不同立体构型的手性辅基：

R²选自Me、i-Pr、Bn、MeSCH₂、MeOCH₂、Et(Me)CH；

X选自Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf；

或，

按如下合成路线制备异构体12RS或12RR：

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备异构体12RS或12RR的方法中包括步骤：

第一步：羧酸化合物4与手性辅基发生缩合，制备含手性辅基的化合物6，所述的反应是羧酸化合物4先与二氯亚砜或特戊酰氯发生反应，生成酰氯或酸酐，相应的手性辅剂在合适溶剂中，经碱的预处理后，与酰氯发生反应，生成化合物6；所述的碱选自n-BuLi、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、Et₃N/LiCl；所述的溶剂选自Et₂O、THF、1,4-dioxane、MeOCH₂CH₂OMe、DMF、甲苯；

第二步：化合物6在合适溶剂和温度下，经碱的预处理后，与MeOCH₂Cl发生反应，生成化合物7S；所述的碱选自n-BuLi、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS；所述的溶剂选自Et₂O、THF、1,4-dioxane、MeOCH₂CH₂OMe；所述的温度是指-78至50℃；

第三步：化合物7S在合适溶剂中，经催化还原反应，生成化合物8S；所述的催化还原反应是指Pd/C催化下，用氢气、甲酸、甲酸钠、甲酸铵或水和肼还原；

第四步：化合物8S的羟基在合适溶剂中，转变成离去基团X，生成化合物9S；

第五步：化合物9S在合适溶剂和温度下，与2-(3-苯并呋喃基)乙胺反应生成化合物10S；所述的溶剂选自Et₂O、THF、1,4-dioxane、MeOCH₂CH₂OMe、DMF、甲苯；所述的温度是指-78至110℃；

第六步：化合物10S在合适温度下，与氯化剂反应，生成化合物11R；所述的氯化剂选自POCl₃、SOCl₂、SO₂Cl₂或(COCl)₂/DMF，所述的温度选自0-110℃；生成的氯离子盐经LiClO4或AgOTf处理获得相应阴离子亚胺盐；随后化合物11R在合适溶剂和温度下，经还原剂还原，生成化合物12RS或12RR，或者二者的混合物，经柱色谱分离纯化，制备光学纯的12RS或12RR；

所述的还原剂选自NaBH₄、Zn(BH₄)₂、LiBHEt₃、L-selectride、Catecholborane、BH₃·SMe₂、BH₃·SMe₂/(R)-Me-CBS、BH₃·SMe₂/(S)-Me-CBS、Et₃SiH/CF₃CO₂H、PhMe₂SiH/CF₃CO₂H、(R)-BINALH、(S)-BINALH、DIBALH、Red-Al、LiAlH₄、LiAlH(OBu^t)₃、H₂–Pd/C、H₂–Crabtree、H₂–Crabtree、H₂–(R)-TsDPEN-Ru^II或者H₂–(S)-TsDPEN-Ru^II；所述的溶剂选自THF、CH2Cl2、MeOH、EtOH、DMF或者甲苯；所述的温度是-78–110℃。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的制备异构体12SS或12SR的方法中包括步骤：

第一步：羧酸化合物4与手性辅基发生缩合，制备含手性辅基的化合物6，所述的反应是羧酸化合物4先与二氯亚砜或特戊酰氯发生反应，生成酰氯或酸酐，相应的手性辅剂在合适溶剂中，经碱的预处理后，与酰氯发生反应，生成化合物6；

所述的碱选自n-BuLi、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、Et₃N/LiCl；所述的溶剂选自Et₂O、THF、1,4-dioxane、MeOCH₂CH₂OMe、DMF、甲苯；

第二步：化合物6在合适溶剂和温度下，经碱的预处理后，与MeOCH₂Cl发生反应，生成化合物7R；

所述的碱选自n-BuLi、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS；

所述的溶剂选自Et₂O、THF、1,4-dioxane、MeOCH₂CH₂OMe；

所述的温度是指-78至50℃；

第三步：化合物7R在合适溶剂中，经催化还原反应，生成化合物8R；

所述的催化还原反应是指Pd/C催化下，用氢气、甲酸、甲酸钠、甲酸铵或水和肼还原；

第四步：化合物8R的羟基在合适溶剂中，转变成离去基团X，生成化合物9R；

第五步：化合物9R在合适溶剂和温度下，与2-(3-苯并呋喃基)乙胺反应生成化合物10R；

所述的溶剂选自Et₂O、THF、1,4-dioxane、MeOCH₂CH₂OMe、DMF、甲苯；

所述的温度是-78至110℃；

第六步：化合物10R在合适温度下，与氯化剂反应，生成化合物11S；

所述的氯化剂选自POCl₃、SOCl₂、SO₂Cl₂或(COCl)₂/DMF；所述的温度选自0-110℃；生成的氯离子盐经LiClO4或AgOTf处理获得相应阴离子亚胺盐；随后化合物11S在合适溶剂和温度下，经还原剂还原，生成化合物12SS或12SR，或者二者的混合物，经柱色谱分离纯化，制得光学纯的12SS或12SR；

所述的还原剂选自NaBH₄、Zn(BH₄)₂、LiBHEt₃、L-selectride、Catecholborane、BH₃·SMe₂、BH₃·SMe₂/(R)-Me-CBS、BH₃·SMe₂/(S)-Me-CBS、Et₃SiH/CF₃CO₂H、PhMe₂SiH/CF₃CO₂H、(R)-BINALH、(S)-BINALH、DIBALH、Red-Al、LiAlH₄、LiAlH(OBu^t)₃、H₂–Pd/C、H₂–Crabtree、H₂–Crabtree、H₂–(R)-TsDPEN-Ru^II或者H₂–(S)-TsDPEN-Ru^II；

所述的溶剂选自THF、CH2Cl2、MeOH、EtOH、DMF或者甲苯

所述的温度是指-78–110℃。