[发明专利]具有抗精神病作用药物化合物的不对称合成方法

说明书

本发明属药物合成技术领域，涉及一种具有抗精神病作用药物的新制备方法。具体涉及具有抗精神病作用药物化合物的不对称合成方法，本方法按不同的合成路线分别制备如下通式化合物中的四个异构体如12SS或12SR和12RS或12RR；本方法制得的不同立体异构体将对不同亚型的选择性以及对ɑ2C‑AR的抑制、激动或拮抗等作用产生意想不到的影响。

技术领域

本发明属药物合成技术领域，具体涉及涉及一种具有抗精神病作用药物的新制备方法。具体涉及具有抗精神病作用药物化合物ORM10921的不对称合成方法

背景技术

据文献报道，精神分裂症(schizophrenia)是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的严重的精神疾患，调查研究显示，该精神疾患为严重影响人类健康的疾病，在人群中的发病率约为l％，由此病引起的直接或问接经济损失每年200～300亿美元。

临床研究显示，精神分裂症具有幻觉、妄想、思维及行为障碍等阳性症状和感情淡漠、思维贫乏及意志减退等阴性症状。目前临床应用的抗精神病药物在发挥治疗作用的同时，也常发生如锥体外系副反应(EPS)、体质量增加、心电图改变(如QTr延长)、高血糖、高血脂症等不良反应。各类抗精神病药物由于结构不同，其作用机制也不同，其中，以氯丙嗪等为代表的经典抗精神病药物作用于中枢多巴胺D2受体，可减少前脑部位多巴胺的传递，其疗效确切，但存在严重锥体外系副反应(EPS)；而以氯氮平等为代表的非经典抗精神病药物，主要是通过拮抗5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)受体及调节谷氨酸受体等发挥作用，不仅对精神分裂症的阳性症状有效，而且还能改善精神分裂症的阴性症状和认知障碍，并且有较少的锥体外系不良反应和催乳素水平升高的药物，但非典型抗精神病药常引起如头晕、嗜睡、失眠、癫痫等的中枢神经系统不良反应、血糖血脂升高以及粒细胞缺乏症等；因此，开发具有新型作用机制的治疗精神病的药物已成为本领域研究的热点之一。

近年来人们对ɑ肾上腺素受体(ɑ-AR)的认识逐步加深，发现ɑ-AR分为ɑ1-AR 和ɑ2-AR两种类型，其中ɑ2-AR又存在三种亚型，即ɑ2A-AR，ɑ2B-AR和ɑ2C-AR，这三种亚型具有截然不同的组织分布和生理功能，如ɑ2C-AR只集中在中枢神经系统，在中枢神经系统支配的特定行为和生理反应起作用。近年来，有大量的文献报道ɑ2C-AR拮抗剂可能在治疗精神分裂症方面具有潜在的用途，如Orion Corporation发现ORM10921是一个强效、高选择性的ɑ2C-AR拮抗剂，并在动物模型中得到了验证(Basic&Clinical Pharmacology&Toxicology,2013,113, 239–249)，因此，ORM10921是一个有开发前景的抗精神病药物。

ORM10921的分子结构如下所示：

它是一个由苯并呋喃稠合了一个喹啉环的四环结构，存在两个手性中心，其中一个是全碳季碳手性中心，共四个立体异构体。虽然文献已报道了ORM10921 的相对构型，即上式所示的手性碳上的H与季碳中心的甲氧基甲基处于同面，但绝对构型上尚不清楚(|Org.Process Res.Dev.2011,15,666–672)。尤其是，ɑ2-AR存在三种不同亚型，因此不同立体异构体可能对不同亚型的选择性以及对ɑ2C-AR的抑制、激动或拮抗等作用会产生意想不到的影响,同时，目前尚未见有关于ORM10921不对称合成方法的报道。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种可以制备ORM10921的不同异构体的新方法。

发明内容

本发明的目的在于基于现有技术的现状，提供一种制备ORM10921的不同异构体的新方法。具体涉及化合物ORM10921的不对称合成方法。

具体的，本发明提供了通式(I)表示的化合物的制备方法：

其中：