[发明专利]匹莫范色林杂质及其制备方法

说明书

本发明公开了一种如式V所示的匹莫范色林杂质及其制备方法，本发明的制备方法能够制得高纯度的该匹莫范色林杂质V，可用于杂质的定性和定量检测，利于匹莫范色林的质量控制和用药安全性

技术领域

本发明涉及一种匹莫范色林的杂质化合物及其制备方法。

背景技术

匹莫范色林(Pimavanserin)，或称哌吗色林，其半酒石酸盐如下式A所示，是由阿卡蒂亚(Acadia)药品公司研发的一种血清5-羟色胺2A型受体(5-HT2A)的选择性反向激动剂，其主要用于治疗帕金森症并发的幻觉和妄想症。

药物杂质是药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质，其不同程度地影响药物的稳定性和安全性，因此有必要研究在药物的生产和贮存过程所产生的杂质。

CN101778821A和CN105153016A报道了酒石酸匹莫范色林的两个杂质：杂质1和杂质2，其中杂质1为中间体杂质，杂质2为对称脲杂质。

CN105929030A公开了式I结构的匹莫范色林有机杂质：

CN10721627A还公开了其他多个酒石酸匹莫范色林杂质，具体如下：

未见有其他文献公开除此上述杂质以外的其他匹莫范色林杂质。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的匹莫范色林杂质及其制备方法。该匹莫范色林杂质V的结构未在现有技术中有过披露。本发明的制备方法能够制得高纯度的该匹莫范色林杂质V，可用于杂质的定性和定量检测，利于匹莫范色林的质量控制和用药安全性。

本发明提供了一种匹莫范色林杂质V，其结构式如下所示：

本发明还提供了所述匹莫范色林杂质V的制备方法，其包括下述步骤：

将式I化合物与式II化合物或式II’化合物进行反应成脲，即得；

其中，R₁为Cl、Br、I或R₂；

R₂为

R₃为C₁-C₄的烷基或苯基。

其中，所述式I化合物与式II化合物或式II’化合物的摩尔比较佳地为1:(1.0-5.0)，更佳地为1:(2.0-3.0)。

其中，所述反应可以在碱存在下进行，所述碱较佳地为二氮杂二环(DBU)、三乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙基氨基锂(LDA)和丁基锂中的一种或多种。

其中，所述反应的溶剂可为本领域此类反应常规使用的有机溶剂，较佳地为二氯甲烷、甲苯、DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种。

其中，所述反应的其他方法和条件可按本领域此类反应常规的方法和条件进行。所述反应的温度较佳地为0-25℃。所述反应的时间较佳地为2-5小时。

其中，所述式II化合物可按本领域常规方法，由式I化合物经反应制备得到。

在本发明的一些实施方式中，所述式II化合物为式II-a化合物，其按下述方法制得：