[发明专利]注射用右旋奥拉西坦冻干制剂及其制备方法

权利要求书

1.一种注射用右旋奥拉西坦冻干制剂，其特征在于该制剂含有活性成份右旋奥拉西坦化合物及其他适量的冻干赋形剂；所述右旋奥拉西坦化合物为一种右旋奥拉西坦结晶化合物；所述的右旋奥拉西坦结晶化合物使用Cu Ka辐射，其X粉末衍射测定在衍射角度2θ为17.76±0.2°、20.16±0.2°、21.20±0.2°、24.17±0.2°、25.88±0.2°有衍射峰。

2.如权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于所述的右旋奥拉西坦结晶化合物在衍射角度2θ为14.14±0.2°、18.72±0.2°、21.52±0.2°、24.17±0.2°还有衍射峰。

3.如权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于所述的右旋奥拉西坦结晶化合物采用如下步骤制备：将右旋奥拉西坦溶于质量浓度为≥85％的甲酸中，甲酸与右旋奥拉西坦的重量比为3～6：1，以100r/min～400r/min搅拌速度的不断搅拌，升温至88～100℃保温35～55min，加入活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度为10～30%的氢氧化钠水溶液调pH 值至5.8～6.4，在0～5℃析晶，抽滤，收集滤渣，在20～40℃，相对湿度为60-90%的条件下干燥3-5h既得。

4.如权利要求1-3任一项所述的冻干制剂，其特征在于所述的冻干赋形剂选自甘露醇、氯化钠、葡萄糖、乳糖、蔗糖、水解明胶、海藻糖、葡聚糖、右旋糖酐、甘氨酸、甘氨酸钠、丙氨酸、白蛋白、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸二氢钠、山梨醇、麦芽糖、环糊精、枸橼酸中的一种或一种以上的混合物。

5.如权利要求4所述的冻干制剂，其特征在于：所述注射用右旋奥拉西坦冻干制剂中还含有抗氧剂、抑菌剂、pH调节剂、金属离子螯合剂中一种或一种以上物质。

6.如权利要求5所述的冻干制剂，其特征在于：所述pH调节剂选自盐酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、醋酸、醋酸盐、硼酸、硼砂、枸橼酸、枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、枸橼酸二氢盐、一水合柠檬酸、枸椽酸钾、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒石酸氢盐、氨基酸及其盐中的一种或几种；所述的金属离子螯合剂可以是乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠、柠檬酸、酒石酸、葡萄糖酸中的一种或几种。

7.如权利要求5或6所述的冻干制剂，其特征在于：所述的抗氧剂选自亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸盐、硫甘油、没食子酸及盐半胱氨酸、抗坏血酸及其盐中的一种或几种。

8.如权利要求5或6所述的冻干制剂，其特征在于：所述的抑菌剂选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、三氯叔丁醇、苯酚、苯甲醇、甲酚、氯甲酚、硫柳汞中的一种或几种。

9.如权利要求1-8任一项所述右旋奥拉西坦冻干制剂的制备方法，在10～20℃温度下，将右旋奥拉西坦结晶化合物、赋形剂等辅料（包含抗氧剂、抑菌剂和金属螯合剂）、溶解于注射用水中，用pH调节剂调节pH至4.0～6.5，再加入活性炭充分搅拌后，经过滤除菌，冷冻干燥既得；所述冷冻干燥工艺为：(1)预冻：板层温度从室温降至-0～-20℃，保持1～5小时；继续降至-20～-30℃，保持1～3小时；(2)升华：后箱温度降至-40℃以下时，抽真空至35Pa以下，冻干箱板层缓慢升温至-10～-20℃，保持5～8小时；板层继续升温至1～10℃，保持2～5小时，待产品温度升高到接近板层温度，后箱温度出现明显降低，升华结束；(3)加热干燥：继续升温至板温30～40℃，保持3～5小时，当干燥箱内真空度上升无明显变化时，得到成品。

10.一种右旋奥拉西坦冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：

（1）右旋奥拉西坦结晶化合物的制备：将右旋奥拉西坦溶于质量浓度为≥85％的甲酸中，甲酸与右旋奥拉西坦的重量比为3～6：1，以100r/min～400r/min搅拌速度的不断搅拌，升温至88～100℃保温35～55min，加入活性炭脱色，过滤，滤液用质量浓度为10～30%的氢氧化钠水溶液调pH 值至5.8～6.4，在0～5℃析晶，抽滤，收集滤渣，在20～40℃，相对湿度为60-90%的条件下干燥3-5h既得；

（2）溶液的制备：将右旋奥拉西坦结晶化合物、抗氧剂、抑菌剂和金属螯合剂用注射用水溶解，然后用pH调节剂调节pH至4.0～6.5，加入针用活性炭，室温搅拌15-30min，过滤脱炭，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤，得精滤液；

（3）冻干工艺：(1)预冻：板层温度从室温降至-0～-20℃，保持1～5小时；继续降至-20～-30℃，保持1～3小时；(2)升华：后箱温度降至-40℃以下时，抽真空至35Pa以下，冻干箱板层缓慢升温至-10～-20℃，保持5～8小时；板层继续升温至1～10℃，保持2～5小时，待产品温度升高到接近板层温度，后箱温度出现明显降低，升华结束；(3)加热干燥：继续升温至板温30～40℃，保持3～5小时，当干燥箱内真空度上升无明显变化时，得到成品。