[发明专利]一类具有激酶抑制活性的芳香杂环类化合物

说明书

本发明提供了一种激酶抑制剂及其制备和用途。具体地，本发明提供了一种如式I所示的化合物，其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的化合物具有优异的JAK抑制活性，因此可用于制备治疗癌症和其他JAK活性相关疾病的药物组合物。

技术领域

本发明涉及小分子药物领域，具体地，本发明涉及一种激酶抑制剂及其制备和用途。

背景技术

Janus激酶(JAK)是负责转导许多炎症相关细胞因子信号从细胞因子膜受体到STAT转录因子的细胞质酪氨酸蛋白激酶。一般认为主要包括四种家族成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。当特定细胞因子与其受体结合时，与该受体偶联的JAK家族成员发生自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后将底物蛋白STATs磷酸化，磷酸化的STAT迁移至细胞核内调节转录，从而将胞外信号传递至胞内。JAK-STAT细胞内信号转导通路是机体内核心的与免疫，炎症反应相关的信号转导通路。JAK-STAT是介导了干扰素IFN、大多数白细胞介素IL以及多种细胞因子和内分泌因子，如EPO、TP0、GH和GM-CSF等的重要信号传递。

JAK/STAT信号转导异常与许多疾病有关，参与免疫炎症相关的疾病如器官移植排斥反应、多发性硬化、类风湿性关节炎、I型糖尿病、狼疮、银屑病、哮喘、食物过敏、特应性皮炎和鼻炎、皮疹等；也有报道和实体和血液恶性肿瘤以及骨髓增生障碍(包括肺癌、乳腺癌、慢性自发性骨髓纤维变性、红细胞增多症、特发性血小板增多症等)的发生发展密切相关。

JAK激酶抑制剂通过阻断JAK相关信号转导为炎性疾病、自身免疫病、骨髓增殖性疾病和癌症等JAK相关性疾病的治疗提供新的途径。譬如目前已有JAK激酶抑制剂被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎等疾病。然而，患者服用这些药物后会产生一些不良反应，例如贫血、可能的严重感染及和心脏衰竭风险。因此，期望开发具有更好的JAK选择性或药物代谢动力学性质的抑制剂或安全性更好的抑制剂，有效地治疗JAK-STAT相关疾病。

综上所述，本领域迫切需要开发新型的JAK选择性抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种JAK激酶抑制剂及其制备和用途。

本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物：

其中，

X¹、X²、X³和X⁴各自独立地为CH或N；且X¹、X²、X³和X⁴中至少有一个为N；

R¹独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基；

R²、R³各自独立地选自下组：H、卤素、CN、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；

R⁴、R⁵各自独立地选自下组：H、卤素、CN、取代或未取代的C1-C6烷基；

R⁶选自下组：H、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；