[发明专利]一种缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料及其制备方法与应用。该方法包括以下步骤：（1）使用苯甲醇作为引发剂，将PPEG和磷酸酯单体开环聚合得P(PPEG‑co‑AEP)。（2）将巯基乙胺点击到P(PPEG‑co‑AEP)上得P(PPEG‑co‑AEP(Cya))。（3）将活化后的含有缩硫酮键的二丙酸加入阿霉素进行酰胺反应。（4）将P(PPEG‑co‑AEP(Cya))通过酰胺化反应得到含有缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料。该材料与光敏剂自组装成纳米颗粒，在660nm的近红外光照射下，药物快速释放，肿瘤部位的药物浓度和活性氧含量增加，提高化疗和PDT治疗效果，具有潜在的临床应用价值。

技术领域

本发明涉及聚磷酸酯材料领域，具体涉及一种缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料及其制备方法与应用。

背景技术

目前，纳米载体递送化疗药物到肿瘤组织主要是通过实体瘤的高通透性和滞留效应(EPR效应)。理想的纳米载体应该能够在血液中长循环，并且药物对健康组织中不释放或者少释放，以减少药物对机体的毒性。当纳米载体到达肿瘤部位，就可以特异性的释放出药物，从而引起细胞凋亡。然而，目前的纳米载体并不能很好的满足这些需求，可见探索开发出具有高特异性的纳米载体具有重要的意义。

其中纳米载体负载小分子化疗药物的主要方式是物理包封和化学共轭，然而，药物包封在递送过程中不可避免的会有药物泄露，使得难以实现高度可控的局部区域药物释放。目前，通过将药物分子键合到可生物降解的纳米载体上，在循环过程中阻止药物释放并通过特异性降解实现药物在肿瘤组织中释放已经被报道。最常见的是对细胞内还原环境或者是特定细胞内酶敏感，以及特定细胞的周围环境有响应的共价键连接的纳米载体。对于酶响应的材料，这些酶在不同的机体，不同的时期有着动态的变化，因此，我们迫切的需要开发出一个精准可控的响应性释放药物载体。

650nm-950nm的红光由于具有精准可控性、高组织穿透性及低毒性等特点，已成为生物医学应用的具有吸引力的外部刺激因素。红光和近红外光的能量虽然不能直接切断化学键，但可以促进光敏剂产生活性氧(ROS),能使具有ROS响应的化学键断裂，如缩硫酮键、二硒键等。因此，我们设计了具有缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的ROS响应性材料，它可以在水中自组装并包封光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)，获得的纳米颗粒避免了化疗药物在机体循环过程的泄露，当颗粒循环富集到肿瘤部位，通过施加近红外光照，控制光敏剂产生ROS使得缩硫酮键断裂，颗粒崩解，药物在肿瘤部位响应性释放，以达到最大杀伤肿瘤的效果。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的是提供一种缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料的制备方法。

本发明的缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料按照下述方法合成：用苯甲醇(phenylmethanol)作为引发剂，辛酸亚锡作为催化剂，将聚乙二醇化的磷酸酯单体(PPEG)和2-(烯丙氧基)-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷(2-(allyloxy)-1,3,2-dioxaphospholane2-oxide，AEP)开环聚合得到聚磷酸酯P(PPEG-co-AEP)。然后再与巯基乙胺反应得到聚磷酸酯P(PPEG₁₀-co-AEP(Cya)₂₀)。将3,3'-(丙烷-2,2-二基双(磺胺二基))二丙酸(3,3'-(propane-2,2-diylbis(sulfanediyl))dipropionic acid)在活化的条件下加入阿霉素进行酰胺反应，然后再加入聚磷酸酯P(PPEG₁₀-co-AEP(Cya)₂₀)进一步进行酰胺反应，结束反应后，得到具有缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料。

本发明的另一个目的是提供以上方法制备的一种缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯及其在制备载药纳米颗粒中的应用。

本发明的目的通过以下技术方案实现。

一种缩硫酮键键合阿霉素和聚磷酸酯的材料的制备方法，包括以下步骤：